《Frontiers in Neurology》：The impact of comorbid headache on surgical outcomes in drug-resistant focal epilepsy
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背景：头痛是癫痫的常见共病，并与癫痫不良预后密切相关。致痫灶切除手术是耐药性局灶性癫痫（drug-resistant focal epilepsy，DRFE）的有效治疗方法。然而，头痛与手术结局之间的关系仍不清楚。该研究旨在探讨共病头痛及其特征对DRFE短期手
背景：头痛是癫痫的常见共病，并与癫痫不良预后密切相关。致痫灶切除手术是耐药性局灶性癫痫（drug-resistant focal epilepsy，DRFE）的有效治疗方法。然而，头痛与手术结局之间的关系仍不清楚。该研究旨在探讨共病头痛及其特征对DRFE短期手术结局的影响。方法：连续纳入接受致痫灶切除手术的DRFE患者，并在术后随访至少1年。比较头痛组与非头痛组术后1年内无发作率。在头痛组内进行亚组分析，比较术后1年内无发作患者与术后1年内仍有发作患者的头痛特征。结果：共纳入103例DRFE患者，其中46例（44.7%）伴共病头痛。46例中23例为单侧头痛，其中22例（22/23，95.7%）头痛侧与致痫灶同侧。头痛组与非头痛组术后1年内无发作率差异无统计学意义（78.3% vs. 73.7%，p = 0.590）。在伴共病头痛的DRFE患者中，与术后1年内仍有发作组相比，术后1年内无发作组单侧头痛比例显著更高（58.3% vs. 20.0%，p = 0.032），术前视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分均值显著更低（5.50 ± 2.171 vs. 7.60 ± 1.578，p = 0.007）。多因素二元Logistic回归分析显示，单侧头痛与术后1年内无发作的较高比值比（odds ratio，OR）独立相关（OR = 1.854，95%置信区间（confidence interval，CI）1.112–3.092，p = 0.018），而术前VAS评分与术后1年内无发作的较低OR独立相关（OR = 0.136，95% CI 0.020–0.923，p = 0.041）。结论：共病头痛未显著影响DRFE患者的短期手术结局。然而，对于伴共病头痛的DRFE患者，单侧头痛或较低的术前VAS评分可能作为良好短期手术结局的潜在临床指标。
研究背景与问题：癫痫是由神经元异常过度同步放电所致的慢性脑病，具有持久发作倾向。全球约有7000万癫痫患者，中国超过1000万。约50%成人癫痫患者存在一种或以上共病，头痛尤其是偏头痛最常见。Meta分析显示癫痫患者头痛患病率约49%，偏头痛与癫痫存在双向升高的终生患病风险。全球疾病负担数据显示，偏头痛和癫痫分别位列神经系统疾病第三位和第七位；在5～19岁人群中，偏头痛升至第一位，癫痫升至第三位。尽管接受足量、恰当的ASMs治疗，约三分之一患者仍不能实现完全发作控制并进展为药物难治性癫痫，其中DRFE最常见。DRFE可导致频繁发作甚至癫痫持续状态，降低认知功能和生活质量，增加死亡风险，并常共病焦虑、抑郁，影响治疗依从性；还可导致教育、就业中断和日常活动受限。致痫灶切除手术是DRFE的有效治疗方式，尤其当致痫灶定位明确时可显著提高无发作率、改善生活质量并降低死亡风险，但手术成功率仍有差异。头痛与癫痫存在广泛病理生理联系，共享皮质扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）、神经递质改变、遗传易感基因（如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A）及应激、疲劳、饮酒等触发因素。偏头痛可增加发作频率、降低ASMs反应性，并与更高比例的药物难治性癫痫相关。既往研究多关注头痛对非手术癫痫患者预后的影响，而头痛与DRFE手术结局的关系仍不清楚。因此，研究人员比较伴与不伴共病头痛的DRFE患者术后癫痫恢复情况，探讨头痛及其临床特征对短期手术结局的影响，以期为伴共病头痛DRFE患者的临床管理和术前评估提供参考。
研究人员开展的研究、结论及意义：研究人员连续纳入2020年4月至2023年12月于郑州大学第一附属医院接受致痫灶切除手术的DRFE患者，术前采用面对面结构化问卷采集临床资料，术后通过门诊、住院或电话随访至少1年。研究比较头痛组与非头痛组术后1年内无发作率，并在头痛组内分析头痛特征与手术结局的关系。结果显示，共病头痛未显著影响DRFE患者术后1年内无发作率；但在伴共病头痛的DRFE患者中，单侧头痛与术后1年内无发作的较高OR独立相关，较高的术前VAS评分与术后1年内无发作的较低OR独立相关。该研究提示，共病头痛本身不直接显著影响DRFE短期手术结局，而单侧头痛和较低术前头痛强度可能作为伴共病头痛DRFE患者良好短期手术结局的潜在临床指标，对术前评估和个体化管理具有参考意义。
关键技术方法：研究为单中心连续队列，样本来源为2020年4月至2023年12月郑州大学第一附属医院接受致痫灶切除手术的DRFE患者，术后随访至少1年。术前由多学科癫痫团队综合发作症状学、长程视频脑电图（video-electroencephalography，VEEG）、至少3次习惯性发作表现及发作期脑电图、高分辨率脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）及影像后处理融合定位致痫灶，必要时采用立体定向脑电图（stereo electroencephalography，SEEG），术中依据皮层脑电图（electrocorticography，ECoG）和脑功能定位保护功能区并最大程度切除致痫皮层。采用结构化问卷采集基线资料和头痛特征，VAS量化头痛强度，依据国际头痛疾病分类第3版（International Classification of Headache Disorders-3，ICHD-3）分类，并按头痛与发作时间关系分为围发作期和发作间期头痛，进一步分为单相和多相头痛。统计采用Shapiro–Wilk检验、Student’s t检验、Mann–Whitney U检验、卡方或Fisher精确检验、单因素分析及二元Logistic回归，p < 0.05为有统计学意义。
研究结果：3.1 一般资料：研究期间初筛132例DRFE患者，因致痫灶不明确或不适合切除、关键临床资料缺失、不能回忆或清楚描述头痛、智力或精神异常不能完成随访、拒绝术后随访等排除后，最终纳入103例。其中颞叶癫痫76例、额叶癫痫17例、顶叶癫痫6例、枕叶癫痫4例；男性57例（55.3%），女性46例（44.7%）；中位年龄24岁（范围4～55岁），中位癫痫病程9年（范围1～40年），中位起病年龄11岁（范围9个月～51岁）。通过连续纳入和筛选得出队列基线特征。3.2 头痛类型分布：103例中46例（44.7%）伴共病头痛，包括偏头痛22例（21.4%）、紧张型头痛13例（12.6%）、未分类头痛9例（8.7%），以及偏头痛和紧张型头痛并存2例（1.9%）。按时间关系，46例中发作间期头痛14例（13.6%），围发作期头痛41例（39.8%）；围发作期头痛中发作前头痛4例（3.9%）、发作后头痛38例（36.9%）、发作期头痛1例（1.0%）。10例（21.7%）有两种或以上头痛类型，发作后与发作间期头痛共存最常见（8/10，80.0%）。46例中23例为单侧头痛，其中22例（95.7%）头痛侧与致痫灶同侧。通过结构化问卷和ICHD-3分类得出头痛分布及偏侧关系。3.3 组间临床特征比较：3.3.1 头痛组与非头痛组比较：两组年龄、起病年龄、病程、发作类型、致痫灶位置、脑MRI结果及癫痫家族史差异无统计学意义；头痛组女性比例显著更高（56.5% vs. 35.1%，p = 0.030），头痛家族史比例显著更高（15.2% vs. 0.0%，p = 0.003），术前发作频率差异有统计学意义（p = 0.027），头痛组发作频率≥1次/周者比例更高（50.0% vs. 24.6%）。通过组间比较得出上述差异。3.3.2 单相与多相头痛组比较：46例伴头痛患者分为单相头痛36例和多相头痛10例；两组性别、年龄、起病年龄、病程、发作类型、发作频率、致痫灶位置、脑MRI结果及癫痫家族史差异无统计学意义；多相头痛组头痛家族史比例显著更高（40.0% vs. 8.3%，p = 0.031），提示多相头痛可能反映更强家族易感，并可能有助于术前共病评估。通过亚组比较得出该结论。3.4 手术结局：3.4.1 头痛及其亚型对癫痫手术结局的影响：103例中78例（75.7%）术后1年内无发作，25例（24.3%）仍有发作。头痛组与非头痛组术后1年内无发作率分别为78.3%（36/46）和73.7%（42/57）；围发作期头痛组80.5%（33/41），发作间期头痛组78.6%（11/14）；多相头痛组90.0%（9/10），单相头痛组75.0%（27/36）；偏头痛组86.4%（19/22），紧张型头痛组92.3%（12/13），未分类头痛组77.8%（7/9），上述差异均无统计学意义（p > 0.05）。通过比较不同头痛及亚型组无发作率得出。3.4.2 头痛特征对伴共病头痛患者手术结局的影响：在46例伴共病头痛患者中，单因素分析显示术后1年内无发作组单侧头痛比例为58.3%（21/36），术后1年内仍有发作组为20.0%（2/10），差异有统计学意义（p = 0.032）；无发作组术前VAS评分（5.50 ± 2.171）显著低于仍有发作组（7.60 ± 1.578，p = 0.007）；头痛性质、伴随症状及头痛家族史差异无统计学意义（p > 0.05）。将单侧头痛和VAS评分纳入多因素二元Logistic回归，单侧头痛与术后1年内无发作的较高OR独立相关（OR = 1.854，95% CI 1.112–3.092，p = 0.018），术前VAS评分与术后1年内无发作的较低OR独立相关（OR = 0.136，95% CI 0.020–0.923，p = 0.041）。通过单因素和多因素回归得出。3.4.3 头痛的手术结局：41例围发作期头痛患者中33例术后1年内无发作，其围发作期头痛随之缓解；其余8例术后1年内仍有发作，其中7例仍出现围发作期头痛，1例术后发作类型由全面强直-阵挛发作转为局灶性发作，围发作期头痛未复发。14例发作间期头痛患者中11例术后1年内无发作，其中5例癫痫起病年龄早于发作间期头痛起病年龄，术后发作间期头痛缓解；4例发作间期头痛起病年龄早于癫痫起病年龄，术后头痛无显著改善；2例癫痫与发作间期头痛起病年龄均很小、难以判断时序，术后头痛均缓解。其余3例术后1年内仍有发作，其中2例发作间期头痛无显著改善，1例发作间期头痛缓解。通过术后随访观察头痛与癫痫结局关系得出。
讨论总结：该研究旨在通过比较伴与不伴共病头痛的DRFE患者术后1年内无发作率，并对伴共病头痛者进行亚组分析，探讨共病头痛及其临床特征对短期手术结局的影响。结果显示头痛组与非头痛组术后1年内无发作率无显著差异；但在伴共病头痛的DRFE患者中，单侧头痛与术后1年内无发作的较高OR独立相关，较高的术前VAS评分与术后1年内无发作的较低OR独立相关。既往研究提示发作后头痛是围发作期头痛最常见类型，发作前头痛仅见于1%～10%癫痫患者，发作期头痛极罕见；该研究中发作前、发作后和发作间期头痛比例分别为3.9%、36.9%和13.6%，仅1例发作期头痛，且21.7%伴头痛患者存在多相头痛，以发作后与发作间期头痛共存最常见，头痛家族史者更易出现多相头痛。CSD是头痛与癫痫共病的重要机制，表现为短暂皮层兴奋后较长时程皮层活动抑制，可激活三叉血管系统（triginovascular system，TVS），触发炎症分子和神经递质释放，诱发偏头痛发作；癫痫发作所需异常神经元电活动阈值高于诱发CSD的阈值，因此偏头痛直接触发癫痫发作很少见，而癫痫共病偏头痛更常见，DRFE反复发作可能促进CSD发生并增加偏头痛患病率。该研究显示接受手术的DRFE患者头痛总共病率为44.7%，偏头痛共病率21.4%，高于紧张型头痛12.6%和未分类头痛8.7%。既往研究显示伴单侧围发作期头痛的颞叶癫痫和颞叶外癫痫患者中，头痛与致痫灶同侧者分别占93.75%和70%；伴单侧发作间期头痛者中分别占90%和83.3%；Bernasconi等亦发现伴单侧围发作期头痛的颞叶癫痫患者中90%头痛与致痫灶同侧。该研究中23例单侧头痛者22例（95.7%）头痛侧与致痫灶同侧，进一步提示单侧头痛与致痫灶存在强空间相关，并对致痫灶具有定侧价值。组间比较显示女性、有头痛家族史或发作频率≥1次/周者更易共病头痛；女性头痛易感性较高可能与激素波动影响5-羟色胺能和GABA能活动有关；头痛家族史提示遗传因素在共病中起作用，癫痫和偏头痛均有较高遗传易感，尤其特发性癫痫和伴先兆偏头痛可能共享致病基因；Gameleira等发现频繁发作患者更易共病头痛，Wang等虽未观察到头痛与发作频率的显著关联，但证实发作后头痛高发，提示头痛常由癫痫发作触发。Velio?lu等发现伴偏头痛的癫痫患者早期治疗反应较差、10年随访无发作率较低，提示偏头痛对癫痫预后有负面影响；但共病头痛对癫痫手术结局影响的研究有限。该研究未发现头痛组与非头痛组术后1年内无发作率显著差异，可能与随访时间较短有关；并首次探讨术前头痛特征对伴共病头痛DRFE患者手术结局的影响。机制上，局灶致痫灶异常放电可能触发CSD，CSD进一步激活TVS导致单侧头痛，CSD有时可从一侧半球扩散至另一侧，从而解释双侧头痛；局灶致痫灶部位局部血管扩张和反应性充血可能激活三叉感觉系统而引起单侧头痛；电刺激前扣带回、内嗅皮层、前岛叶和后岛叶可直接诱发头痛，提示单侧头痛与局灶致痫灶异常放电密切相关；单侧头痛对致痫灶具有定侧价值，可能反映更局限的致痫网络，因此提示更好的手术结局。VAS评分可在一定程度上反映CSD激活TVS的强度，CSD可诱导脑缺血、缺氧和能量代谢障碍，TVS激活导致炎症介质释放，二者均可造成脑细胞损伤，这可能解释高VAS评分患者手术结局较差。术后1年内无发作是重要里程碑，但不保证长期持续控制；长期随访显示完全无发作比例随时间下降，尽管存在晚期复发风险，短期无发作与长期无发作强相关；儿童癫痫手术中，术后1年内无发作则长期无发作机会增至87%；术后第1年无发作者第1～5年每年复发概率为5.6%，第5年后降至4.2%，提示即使早期成功也需持续监测和随访。随访中部分患者不理解询问头痛的目的，认为头痛与癫痫无关；在中国多数头痛患者不寻求专业医疗帮助而倾向使用非处方镇痛药缓解症状，提示临床医生应关注癫痫患者头痛问题。术前详细询问头痛特征对术前评估有重要指导价值。癫痫尤其药物难治性癫痫共病头痛常见，有时头痛本身致残性可超过发作，但相关研究仍有限，因此深入研究癫痫共病头痛并加强临床共病管理具有实际意义。该研究局限包括：单中心、样本量有限，可能存在选择偏倚，需多中心大样本验证；术后随访仅1年，无法观察共病头痛对长期手术结局的影响；DRFE患者术前常需多种ASMs，研究未系统控制ASM种类和暴露时间对共病头痛及手术结局的潜在影响；头痛诊断及与发作时间关系依赖患者回忆，回忆偏倚可能影响头痛类型和时间模式分类。
研究结论翻译：该研究未发现共病头痛对DRFE患者术后1年内无发作率有显著影响。然而，在伴共病头痛的DRFE患者中，术前头痛特征与手术结局显著相关：单侧头痛与术后1年内无发作的较高OR独立相关，而较高的术前头痛VAS评分与术后1年内无发作的较低OR独立相关。这些结果提示，共病头痛本身不直接显著影响DRFE患者的短期手术结局，但单侧头痛和较低的术前头痛强度可能作为伴共病头痛DRFE患者良好短期手术结局的潜在临床指标。在临床术前评估中，应重视详细收集头痛特征，以更准确地指导个体化治疗决策。
