《Frontiers in Pediatrics》：Neonatal hyperglycemia as an independent risk factor for retinopathy of prematurity: a multicenter retrospective cohort study with dose-response analysis
编辑推荐：
背景： 早产儿视网膜病变（ROP）是儿童视觉损伤的主要原因。尽管新生儿高血糖症已引起研究关注，但其对ROP的独立影响仍存在争议。本研究探讨胎龄<32周新生儿中高血糖症与ROP之间的关联。
方法： 本多中心回顾性队列研究纳入308例早产儿，采用多变量Cox比例风
背景： 早产儿视网膜病变（ROP）是儿童视觉损伤的主要原因。尽管新生儿高血糖症已引起研究关注，但其对ROP的独立影响仍存在争议。本研究探讨胎龄<32周新生儿中高血糖症与ROP之间的关联。
方法： 本多中心回顾性队列研究纳入308例早产儿，采用多变量Cox比例风险回归模型（multivariable Cox proportional-hazards models），校正围产期因素、母体合并症及新生儿并发症。敏感性分析进一步纳入有创/无创通气时长、总氧疗时间、峰值吸入氧浓度及葡萄糖输注速率；Firth惩罚回归（Firth penalized regression）校正稀疏数据偏倚。额外敏感性分析检验了新生儿峰值血糖水平与ROP风险的剂量-反应关联。
结果： 研究发现，高血糖症患儿出生体重和胎龄显著低于非高血糖症患儿。校正混杂因素后，高血糖症被确定为ROP的独立危险因素，校正风险比（aHR）为2.54（95% CI：1.45–4.44，P=0.001）。进一步校正呼吸支持变量及葡萄糖输注速率后，该关联仍持续存在（aHR=2.46，95% CI：1.40–4.31），Firth惩罚分析结果一致（aHR=2.36，95% CI：1.36–4.11）。值得注意的是，研究检测到显著的剂量-反应关系：峰值血糖超过8.33 mmol/L（150 mg/dL）时风险显著升高（aHR=2.72），超过10 mmol/L（180 mg/dL）时风险进一步增加（aHR=3.64），各模型规格下每血糖等级平均风险增加约50%–80%（所有P趋势<0.001），该梯度在校正新生儿并发症、呼吸支持及葡萄糖输注速率后保持不变。探索性分析中，重度ROP（≥3期，n=13）经惩罚校正后与高血糖症无显著关联（OR=1.45，95% CI：0.36–7.31）。
结论： 本研究证实新生儿高血糖症是早产儿ROP及多器官损伤的显著、剂量依赖性预测因子，且独立于传统危险因素。临床层面，该结果强调严格血糖监测的必要性，候选警戒阈值为8.33 mmol/L（150 mg/dL），其临床获益需前瞻性验证。未来整合持续血糖监测（CGM）及机制研究的前瞻性研究，对于优化血糖阈值和代谢管理策略、改善该易感人群的视觉结局至关重要。
论文解读
一、研究背景与意义
早产儿视网膜病变（ROP）是发育中视网膜的神经血管性疾病，以视网膜血管异常增殖为特征，是全球范围内可预防的儿童失明主要原因之一。尽管新生儿救治水平显著提升，但随着极早产儿存活率的改善，ROP发病率反而呈上升趋势，给患儿、家庭及医疗系统带来沉重负担。当前ROP筛查主要依赖序列眼底检查，严重ROP的治疗手段包括激光光凝和玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）制剂，但这些干预措施具有侵入性、费用高昂，且存在全身性副作用和疾病复发风险。因此，识别可干预的早期预防危险因素成为迫切需求。
新生儿高血糖症是早产儿常见的代谢紊乱，源于胰岛素分泌和血糖调节功能不成熟。既往研究提示高血糖症可能通过氧化应激、VEGF上调及晚期糖基化终末产物（AGEs）积累等机制诱导视网膜血管损伤，但高血糖症对ROP的独立影响仍存在争议。许多既往研究受限于样本量小、对胎龄和出生体重等关键混杂因素控制不足，且鲜有研究严格检验高血糖严重程度与ROP风险之间的剂量-反应关系。本研究旨在利用多中心回顾性队列，明确新生儿高血糖症与ROP的独立关联，并量化高血糖严重程度与ROP风险之间的剂量-反应关系，为临床血糖控制阈值的确立提供定量依据。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，研究期间为2024年1月至2025年6月，研究对象为胎龄<32周、在宁夏回族自治区银川市妇幼保健院、宁夏医科大学总医院、固原市妇幼保健院及宁夏回族自治区人民医院新生儿科出生或转入的早产儿。纳入标准为胎龄<32周且住院时长≥4周；排除标准包括影响视网膜发育的重大先天性疾病或遗传性眼病，以及关键临床数据缺失者。最终纳入308例早产儿，其中高血糖症组182例，非高血糖症组126例。样本量计算基于既往文献中非暴露组ROP发生率约18%、高血糖暴露组约45%的假设，按α=0.05、统计效能1?β=0.90计算，每组最低需61例，考虑10%–15%失访率后每组至少需70例，实际入组样本量满足要求。
血糖测量统一使用毛细血管血糖仪（ACCU-CHEK Performa，罗氏诊断），入院后连续7天每8小时至少测量一次空腹血糖（每日≥3次）。当葡萄糖输注速率<5 mg/kg/min且任意时点毛细血管血糖超过7 mmol/L（126 mg/dL）时，立即抽取静脉血进行确认性复测。高血糖症定义为住院期间≥2次独立测量确认静脉血糖浓度>7 mmol/L（126 mg/dL）。
ROP筛查严格遵循《中国早产儿视网膜病变筛查指南》，胎龄<28周者于校正胎龄31周启动筛查，胎龄≥28周者于出生后4周启动筛查。由经过标准化培训并取得认证的眼科医师使用RetCam 3新生儿数字广角眼底成像系统进行检查，依据国际ROP分类标准（ICROP）确定分期（1–5期）和分区（I–III区），并记录plus病变、阈值前病变及阈值病变。所有受试者自入组起定期接受视网膜筛查，直至视网膜完全血管化或校正胎龄达40周。
统计分析采用SPSS 25.0和R 4.4.2软件。缺失率>20%的变量予以排除，缺失率≤20%的变量采用链式方程多重插补法（mice包）进行5次插补。构建四个依次调整的Cox比例风险回归模型：粗模型不调整任何协变量；模型2调整围产期特征（性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿SGA、母龄、母体产前BMI、分娩方式、多胎、产前全程地塞米松使用、辅助生殖技术受孕、胎膜早破时长、5分钟Apgar评分）；模型3在模型2基础上增加母体合并症（母体糖尿病、高血压、甲状腺疾病）；模型4在模型3基础上增加新生儿并发症（脑室内出血IVH、血流动力学显著的动脉导管未闭hsPDA、支气管肺发育不良BPD、晚发型败血症LOS、坏死性小肠结肠炎NEC）。比例风险假设通过协变量-时间交互检验评估。基于模型4进一步构建三个附加模型：模型5额外调整有创机械通气时长、无创通气时长及平均葡萄糖输注速率（GIR）；模型5b以总氧疗时长和峰值FiO?替代通气类型变量；模型5c保留无创通气时长和峰值FiO?。针对稀疏事件（重度ROP，n=13）采用Firth惩罚逻辑回归，针对模型5的24个协变量和89个事件（事件-变量比≈3.7）采用Firth惩罚Cox模型。剂量-反应分析将峰值血糖分为四层（≤7、>7–8.33、>8.33–10、>10 mmol/L），线性趋势通过将血糖等级作为连续协变量纳入模型检验。
三、研究结果
3.1 一般特征
研究期间共筛查333例胎龄<32周的早产儿，排除临床数据不完整8例、遗传代谢病4例、脑发育异常2例、遗传性眼病2例、ROP筛查完成前死亡4例、转院失访5例，最终纳入308例。其中男性172例（55.8%），女性136例（44.2%）；出生体重中位数为1365（1141.3–1617.5）g，胎龄中位数为30.49（29.14–31.53）周；共89例发生ROP，总体发生率28.9%。
3.2 基线特征分析
高血糖症组与非高血糖症组比较显示：高血糖症组出生体重中位数显著较低[1260（1080，1492.5）g vs. 1470（1280，1700）g，P<0.001]，胎龄中位数亦显著较低[30.14（29.00，31.14）周 vs. 31.14（29.97，31.70）周，P<0.001]；母体产前BMI在高血糖症组显著较高[26.65（24.40，29.68）vs. 25.70（23.48，26.00），P<0.001]；多胎妊娠比例（25.3% vs. 9.5%，P=0.001）和辅助生殖比例（9.9% vs. 2.4%，P=0.010）均显著较高。呼吸支持方面，高血糖症组有创机械通气时长[3.00（0.00，5.00）vs. 0.00（0.00，1.67）天，P<0.001]、无创通气时长[14.00（7.00，26.56）vs. 9.00（4.13，21.06）天，P=0.002]、总氧疗时长[29.50（15.00，45.00）vs. 15.50（7.75，32.00）天，P<0.001]及峰值FiO?[40.00（30.00，45.00）vs. 30.00（30.00，40.00）%，P<0.001]均显著高于非高血糖症组，而平均葡萄糖输注速率两组间无显著差异（P=0.156）。新生儿并发症方面，高血糖症组IVH（37.9% vs. 19.0%，P<0.001）、hsPDA（13.7% vs. 5.6%，P=0.021）、BPD（48.9% vs. 26.2%，P<0.001）及ROP（39.6% vs. 13.5%，P<0.001）发生率均显著高于非高血糖症组。性别、SGA、5分钟Apgar评分、母龄、胎膜早破时长、剖宫产、母体糖尿病、母体高血压、母体甲状腺功能减退、产前糖皮质激素充分使用、葡萄糖输注速率、NEC及晚发型败血症在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。
3.3 Cox回归分析
时间依赖协变量检验未发现比例风险假设的明显违背（所有P>0.05）。未经调整时，高血糖症组ROP累积发生率显著高于非高血糖症组（HR=3.08，95%CI：1.81–5.22，P<0.001）；调整围产期特征后（模型2），高血糖症仍与ROP显著相关（HR=2.58，95%CI：1.49–4.46，P=0.001）；进一步调整母体合并症后（模型3），高血糖症仍为ROP独立危险因素（HR=2.57，95%CI：1.49–4.46，P=0.001）；在模型3基础上增加新生儿并发症后（模型4），关联未发生实质变化（HR=2.54，95%CI：1.45–4.44）。额外调整有创和无创通气时长及平均GIR后（模型5），高血糖症仍与ROP独立相关（HR=2.46，95%CI：1.40–4.31，P=0.002）；以总氧疗时长和峰值FiO?替代通气变量后结果类似（模型5b：HR=2.23，95%CI：1.27–3.92，P=0.003）；省略有创通气后结果一致（模型5c：HR=2.26，95%CI：1.28–3.98，P=0.005）。Firth惩罚Cox模型结果一致（HR=2.36，95%CI：1.36–4.11，P=0.001）。次要结局方面，高血糖症与IVH在所有三个模型中均显著相关，调整后效应量增加（模型1：OR=2.60，95%CI：1.52–4.44，P<0.001；模型3：OR=2.68，95%CI：1.45–4.96，P=0.002），经Benjamini-Hochberg法多重检验校正后仍显著（FDR校正P=0.010）。高血糖症与BPD（模型1：OR=2.70，95%CI：1.64–4.41，P<0.001；模型3：OR=1.89，95%CI：0.96–3.75，P=0.067）及hsPDA（模型1：OR=2.71，95%CI：1.13–6.47，P=0.025；模型3：OR=1.70，95%CI：0.63–4.56，P=0.295）的关联经调整后减弱，FDR校正后均不显著。高血糖症与LOS（模型3：OR=1.11，95%CI：0.33–3.70，P=0.871）和NEC（模型3：OR=1.56，95%CI：0.64–3.77，P=0.330）无显著关联。重度ROP（≥3期）在高血糖症组发生10/182例（5.5%），非高血糖症组3/126例（2.4%），粗关联不显著（OR=2.15，95%CI：0.58–7.97，P=0.253，Haldane校正），Firth惩罚调整后进一步减弱（OR=1.45，95%CI：0.36–7.31，P=0.612），因事件数少（n=13），该探索性分析统计效能有限。
3.4 剂量-反应分析
以血糖≤7 mmol/L（126 mg/dL）为参照组，基于模型3的Cox回归分析显示：血糖>7且≤8.33 mmol/L（150 mg/dL）组（n=42）ROP风险未显著增加（HR=1.11，95%CI：0.45–2.76，P=0.818）；血糖>8.33且≤10 mmol/L（180 mg/dL）组（n=60）ROP风险显著增加（HR=2.72，95%CI：1.40–5.26，P=0.003）；血糖>10 mmol/L组（n=80）风险进一步增加（HR=3.64，95%CI：1.96–6.78，P<0.001）。趋势检验显示ROP风险随血糖等级升高呈显著线性递增趋势（P趋势<0.001，每升高一个血糖等级ROP风险平均增加79%）。该剂量-反应模式在校正新生儿并发症后仍然稳健（模型4下三个血糖等级的aHR分别为1.55、2.66和3.49，每等级HR=1.52，95%CI：1.25–1.85，P=2.9×10??），且趋势未偏离线性（P非线性=0.87）。进一步调整有创和无创通气时长及平均GIR后（模型5），每等级HR仍显著（HR=1.50，95%CI：1.23–1.82，P=5.6×10??）。
四、讨论与结论
研究讨论部分指出，本研究通过严格的多中心队列设计和广泛协变量校正，首次全面量化了新生儿高血糖症严重程度与ROP风险之间的独立剂量-反应关系。关键创新在于敏感性分析揭示的梯度效应：血糖>8.33 mmol/L（150 mg/dL）时ROP风险显著升高（HR=2.72），>10 mmol/L（180 mg/dL）时风险增加逾三倍（HR=3.64），提供了可操作的临床干预靶点。该剂量-反应关系具有生物学合理性：高血糖浓度依赖性促进AGEs积累和氧化应激，进而上调VEGF并触发视网膜异常新生血管形成，这是ROP的核心病理生理机制。临床意义方面，研究结果支持将峰值血糖超过8.33 mmol/L（150 mg/dL）的早产儿列为ROP强化筛查和更密切血糖监测的优先对象。高血糖症与IVH的独立关联提示其通过内皮功能障碍和血流动力学不稳定等共同通路产生多系统血管损伤效应。由于本研究为回顾性设计且未系统记录胰岛素治疗，研究结果不支持设定具体的胰岛素启动阈值，该问题需结合持续血糖监测的前瞻性评估。
研究结论为：本多中心队列研究提供了新生儿高血糖症是胎龄<32周早产儿ROP独立危险因素的可靠证据，明确了显著的剂量-反应关系，并将8.33 mmol/L（150 mg/dL）确定为临床警戒的关键阈值。高血糖症与IVH的独立关联进一步凸显其在早产儿多器官血管损伤中的作用。这些发现支持制定严格的血糖管理方案，并对高血糖症患儿优先进行ROP筛查。未来整合持续血糖监测技术及机制研究的前瞻性研究，对于优化代谢管理策略、减轻该易感人群视力威胁性并发症负担至关重要。
