巨噬细胞 ALOXE3 通过氧化还原机制调控对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

《Cell & Bioscience》：Integrated metabolomic and expression analyses identify macrophage ALOXE3 as a modulator of oxidative stress in acetaminophen-induced liver injury

　　

摘要

巨噬细胞对氧化应激的适应性可能会影响对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤的进展，但其潜在机制尚未完全明了。在这项研究中，我们将肝脏的转录组学和蛋白质组学数据与非靶向代谢组学相结合，以筛选出需要进一步功能研究的候选基因。联合通路分析突出了花生四烯酸代谢途径，其中花生四烯酸脂氧合酶3（ALOXE3）因其在mRNA和蛋白质水平上的上调以及在先前研究中被证实的过氧化物异构酶活性而被列为优先研究对象。随后，我们结合了空间转录组学和单细胞转录组学技术，并对巨噬细胞进行了ALOXE3的表达调控实验，以探讨其分布和功能。空间转录组学和单细胞分析为ALOXE3的表达提供了细胞背景信息，包括在巨噬细胞相关群体中的表达情况。单细胞分析显示，在ALOXE3阳性巨噬细胞中，与谷胱甘肽（GSH）代谢相关的基因集表达得分较高。在体内实验中，诱导巨噬细胞过表达ALOXE3可以降低血清ALT和AST活性并减轻肝细胞坏死，而敲低ALOXE3则会产生相反的效果。在暴露于经APAP处理的肝细胞条件培养基的骨髓来源巨噬细胞中，ALOXE3敲低会增加4-羟基壬烯醛的生成以及与活性氧相关的荧光信号，并降低与GSH相关的荧光信号；反之，过表达ALOXE3则会产生相反的变化。这些发现表明巨噬细胞中的ALOXE3在APAP诱导的肝损伤过程中参与了氧化还原反应。