间充质干细胞通过LPL-LRP1旁分泌轴改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病

《Stem Cell Research & Therapy》：Mesenchymal stem cell-derived lipoprotein lipase promotes hepatic lipid oxidation and ameliorates MASLD via LRP1

　　

摘要

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种以肝细胞内脂质过度堆积为主要特征的慢性肝脏疾病。该病影响全球近四分之一的人口，并显著损害生活质量。近期研究表明，间充质干细胞/基质细胞（MSCs）具有改善肝脏脂质代谢的潜力，为MASLD的治疗提供了新思路。然而，MSCs缓解MASLD的机制仍不清楚。

方法

利用油酸和棕榈酸孵育人肝细胞癌细胞及小鼠原代肝细胞，建立MASLD细胞模型。同时，采用高脂饮食建立MASLD小鼠模型。在体外实验中，通过Transwell共培养体系评估人脐带MSCs对肝细胞脂质代谢的作用及其机制。通过尾静脉注射评估MSCs在MASLD小鼠中的治疗效果。采用油红O染色、RT-qPCR、Western blot和免疫荧光技术分析MSCs介导的肝细胞脂质代谢效应。

结果

Transwell共培养体系中的MSCs共培养及MSC条件培养基补充均能有效改善肝细胞的脂质液滴积累，并增强脂质氧化。此外，尾静脉注射MSCs或浓缩MSC条件培养基均可显著减轻MASLD小鼠的脂质沉积和肝损伤。在机制层面，发现MSC分泌的脂蛋白脂肪酶（LPL）是肝细胞脂质代谢的关键调节因子，其通过与肝细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）相互作用，促进脂质氧化并减少肝内脂质积累。

结论

本研究确定了LPL-LRP1轴作为MSCs介导MASLD改善的新型旁分泌机制。通过阐明LPL依赖性激活肝细胞LRP1作为增强脂质氧化和减少肝内脂质积累的核心功能机制，这些发现为MASLD及相关代谢疾病的靶向治疗策略提供了机制基础。

临床试验编号

不适用。

图形摘要

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种以肝细胞内脂质过度堆积为主要特征的慢性肝脏疾病。该病影响全球近四分之一的人口，并显著损害生活质量。近期研究表明，间充质干细胞/基质细胞（MSCs）具有改善肝脏脂质代谢的潜力，为MASLD的治疗提供了新思路。然而，MSCs缓解MASLD的机制仍不清楚。

方法

利用油酸和棕榈酸孵育人肝细胞癌细胞及小鼠原代肝细胞，建立MASLD细胞模型。同时，采用高脂饮食建立MASLD小鼠模型。在体外实验中，通过Transwell共培养体系评估人脐带MSCs对肝细胞脂质代谢的作用及其机制。通过尾静脉注射评估MSCs在MASLD小鼠中的治疗效果。采用油红O染色、RT-qPCR、Western blot和免疫荧光技术分析MSCs介导的肝细胞脂质代谢效应。

结果

Transwell共培养体系中的MSCs共培养及MSC条件培养基补充均能有效改善肝细胞的脂质液滴积累，并增强脂质氧化。此外，尾静脉注射MSCs或浓缩MSC条件培养基均可显著减轻MASLD小鼠的脂质沉积和肝损伤。在机制层面，发现MSC分泌的脂蛋白脂肪酶（LPL）是肝细胞脂质代谢的关键调节因子，其通过与肝细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）相互作用，促进脂质氧化并减少肝内脂质积累。

结论

本研究确定了LPL-LRP1轴作为MSCs介导MASLD改善的新型旁分泌机制。通过阐明LPL依赖性激活肝细胞LRP1作为增强脂质氧化和减少肝内脂质积累的核心功能机制，这些发现为MASLD及相关代谢疾病的靶向治疗策略提供了机制基础。

临床试验编号

不适用。

图形摘要