综述：脂质纳米颗粒靶向p53肿瘤抑制因子：癌症纳米医学的汇聚性治疗范式

《Cancer Nanotechnology》：Lipid nanoparticle platforms for p53-targeted cancer therapy

　　

摘要

脂质纳米颗粒（LNPs）已成为肿瘤学中经临床验证最为充分的纳米载体平台，从脂质体化疗发展为基于mRNA治疗的基石。本综述批判性地审视了LNP不断演变的格局，重点聚焦于p53——在超过半数人类癌症中直接发生突变或通过通路失调而被功能沉默的肿瘤抑制因子，且作为跨多种肿瘤类型的统一治疗靶点。我们分析了决定包封、稳定性和释放的LNP平台设计、物理化学性质及构效关系。专门一节综合了由LNP递送的靶向p53的核酸策略，包括用于恢复野生型功能的p53 mRNA、用于沉默突变型p53的siRNA、参与p53下游轴的miR-34a模拟物，以及用于TP53纠正的CRISPR-Cas9组分。本综述评估了被动与主动靶向、响应肿瘤微环境信号的刺激响应性释放机制，以及p53纳米疗法与免疫检查点阻断的整合。通过2020–2026年的关键里程碑评估临床转化，特别是个性化新抗原mRNA-4157的KEYNOTE-942试验，该试验在肿瘤学上临床验证了mRNA-LNP平台，以及肝细胞癌、非小细胞肺癌和胰腺癌中新兴的p53 mRNA-LNP临床前和早期探索项目。我们讨论了持续存在的挑战，包括肝脏为主的分布、抗PEG免疫原性、制造可扩展性和监管复杂性，同时探讨人工智能引导的脂质发现和生物模拟方法。通过将LNP发展围绕p53生物学重新构建，本综述强调了肿瘤抑制因子恢复如何提供一种机制上一致的策略，以提高治疗指数、重编程肿瘤免疫微环境，并将LNP的临床获益扩展到多种肿瘤类型中肝脏以外的区域。综合表明，以p53为重点的LNP工程代表了一个汇聚性的机遇，能够在单一、有生物学基础的治疗范式下统一多样化的癌症纳米医学努力。