《European Journal of Medical Research》：Effectiveness of hyperbaric oxygenation therapy in post-stroke dysphagia: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials
摘要
背景：本研究旨在通过Meta分析和试验序贯分析（trial sequential analysis, TSA）系统评估高压氧治疗卒中后吞咽障碍（post-stroke dysphagia, PSD）的有效性。
方法：研究人员对截至2026年5月1日的8个数据库（Scopus、PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、CNKI、VIP和万方）进行了全面检索。本研究遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，并采用Cochrane偏倚风险评估工具对方法学质量进行评估。
结果：共纳入14项随机对照试验（randomized controlled trials, RCT），涉及1114名受试者。研究结果显示：吞咽功能评定量表（评分越低提示改善越显著）：标准化吞咽评估（Standardized Swallowing Assessment, SSA）：SMD = ?0.81，P < 0.00001；视频荧光吞咽检查（Video Fluoroscopic Swallowing Study, VFSS）：MD = 1.60，P = 0.0003；饮水试验（Water Swallowing Test, WST）：MD = ?1.27，P = 0.0001。临床有效率（定义为吞咽功能改善 ≥ 2分或恢复经口进食的患者比例）：RR = 1.28，P < 0.0001。生活质量与经口摄入（评分越高提示改善越显著）：吞咽相关生活质量量表（Swallowing Quality of Life, SWAL–QOL）：MD = 1.11，P = 0.04；功能性经口摄食量表（Functional Oral Intake Scale, FOIS）：MD = 1.17，P < 0.0001。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）：MD = ?5.85，P < 0.00001。
质量评估：研究人员按领域对偏倚风险进行了报告。由于异质性和偏倚风险的存在，GRADE证据确定性范围为极低至低。
结论：辅助性高压氧治疗可能改善PSD患者的吞咽功能及相关结局，但由于方法学不足、异质性、干预参数报告不完整以及若干以患者为中心结局的TSA信息量不足，其临床确定性受限。
背景
神经系统损伤（如卒中）可导致吞咽功能显著受损并引发吞咽障碍。卒中后吞咽障碍（post-stroke dysphagia, PSD）不仅严重影响患者生活质量，还可导致营养不良、吸入性肺炎等并发症。流行病学研究显示，超过50%的卒中幸存者出现吞咽障碍，部分Meta分析报告PSD患病率高达81%。PSD与营养不良、脱水、卒中相关性肺炎、医疗费用增加、死亡率升高及生活质量下降密切相关。尽管多数急性期PSD患者在卒中后3–4周内可较好恢复，但部分患者预后不佳，因此促进PSD患者吞咽功能恢复尤为重要。2021年欧洲指南推荐TRPV1激动剂和多巴胺能药物以增强吞咽安全性，但常规预防性使用抗生素不被推荐。现有非药物疗法包括电刺激、经颅磁刺激、增强式训练、常规吞咽训练和针灸等。高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）是一种非药物疗法，患者在加压舱内吸入100%纯氧以实现血液和组织中氧超饱和。已有研究发现HBOT可缓解神经组织缺氧、促进受损神经早期恢复并减轻临床症状。既往一篇关于HBOT治疗PSD的Meta分析因将包含2–3种联合干预的组别均标记为"实验组"，并混合归因于HBOT，故其纳入标准不够严谨。本研究旨在通过严格对照的RCT Meta分析和试验序贯分析（TSA），评估HBOT联合标准康复相较于单纯康复的差异化疗效，并判断当前证据是否达到临床决策阈值。
材料与方法
本研究遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南。对Scopus、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方、VIP及PEDro数据库进行了自建库至2026年5月1日的全面检索，以识别HBOT对PSD影响的RCT。研究方案已在PROSPERO注册（注册号CRD420251059307）。
纳入标准
采用PICOS模型界定纳入标准：P（研究对象）为符合欧洲卒中组织和欧洲吞咽障碍学会PSD诊断与治疗指南的卒中后吞咽障碍患者；I（干预）为HBOT作为主要辅助疗法联合标准吞咽康复；C（对照）为单纯标准吞咽康复，形成单变量对照；O（结局）为至少一种经验证的吞咽功能量表或吞咽相关生活质量量表；S（研究设计）为随机对照试验。
排除标准
排除标准包括：（1）其他原因所致吞咽障碍或存在高压氧禁忌证者；（2）非卒中导致的颅脑损伤或其他神经疾病；（3）严重意识障碍、认知障碍、听力障碍等；（4）非RCT研究类型。
检索策略与研究筛选
未设语言限制，检索策略采用受控词汇与自由文本词相结合的方式构建。核心PubMed检索策略为：（"Hyperbaric Oxygenation"[MeSH] OR "hyperbaric Oxygenation" OR "hyperbaric oxygen therapy" OR HBOT OR HBO）AND（"Deglutition Disorders"[MeSH] OR dysphagia OR "swallowing disorder*" OR "deglutition disorder*"）AND（stroke OR Post-Stroke OR poststroke OR "cerebrovascular accident" OR "cerebral infarction" OR "cerebral hemorrhage"）。
干预措施
对照组接受常规吞咽康复训练，具体内容在各研究间有所差异，但通常包括口面部运动训练、呼吸训练，部分研究包含针灸。实验组在接受相同常规康复的基础上联合辅助性HBOT。排除将HBOT与其他多种实验性干预联合且无法确定其独立效应的研究。
数据提取与偏倚风险评估
两名研究人员独立提取研究特征与结局数据。采用Cochrane偏倚风险评估工具（v5.1.0）对纳入研究进行方法学质量评估。
结局指标
主要结局指标包括饮水试验（WST）、标准化吞咽评估（SSA）、视频荧光吞咽检查（VFSS）；临床有效率定义为吞咽功能改善≥2分或恢复经口进食。次要结局指标包括吞咽相关生活质量量表（SWAL–QOL）、功能性经口摄食量表（FOIS）及美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）。
统计分析
采用Stata SE 16.0进行分析。当各研究使用相同量表和可比评分范围时采用均数差（MD）合并，当量表版本或测量方法差异较大需标准化时采用标准化均数差（SMD）。采用随机效应模型以应对预期的临床和方法学异质性。对于反向评分量表（SSA、WST、NIHSS），对均数差的方向进行了调整，使负值一致表示有利于辅助性HBOT的效应。对于正向量表（VFSS、SWAL–QOL、FOIS），正值表示有利效应。二分类结局（如临床有效率）采用相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）合并。TSA采用TSA软件0.9.5.10 Beta版本，设定双侧I类错误为5%，检验效能为80%（β=20%），评估各结局所需信息量（RIS）、传统显著性边界和试验序贯监测边界（TSMB）。
发表偏倚与敏感性分析
对≥10项研究的结局计划使用漏斗图评估发表偏倚；研究数量较少时采用Egger检验。进行敏感性分析（逐一剔除）和预先设定的亚组分析以探索异质性和结果的稳健性。
异质性与报告偏倚评估
采用I2统计量评估异质性，I2>50%视为存在实质性异质性。通过逐一剔除单个研究进行敏感性分析以评估合并结果的稳定性。
证据确定性评估
采用GRADE框架评估每个结局的总体证据确定性，评估五个降级领域：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。
结果
检索结果
从8个数据库共识别出380篇潜在相关研究。剔除重复和无关研究后，基于标题和摘要筛选出127篇进行全文审查，98篇通过该阶段。排除84篇数据不完整或干预措施不符合条件的研究后，最终纳入14项研究。
研究特征
全部14项研究均在中国开展，研究对象为亚洲人群，康复模式整合了针灸等传统中医元素，显著限制了研究结果的外部效度。共纳入1114例PSD患者。所有研究中实验组均在对照组基础上加用HBOT，其中5项研究的对照组包含针灸。HBOT压力范围为0.2–0.23 MPa，仅1项研究使用0.1 MPa；HBOT疗程为5–30天，多数研究采用10天疗程；除1项研究为6周外，其余治疗周期均为4周。
偏倚风险评估
5项试验未描述随机序列产生方法，该领域评为不清楚。没有研究报告充分的分配隐藏和盲法程序，故该领域均评为不清楚。不完全结局数据和选择性报告总体评为低风险。其他偏倚来源在方案偏离、基线可比性或资金相关担忧描述不充分时评为不清楚。
GRADE证据确定性
根据GRADE标准，证据确定性介于极低至低之间。五个标准领域均有降级：（1）偏倚风险：所有研究在分配隐藏和盲法方面均评为不清楚；（2）不一致性：WST（I2=74%）、VFSS（I2=48%）和SWAL–QOL（I2=89%）观察到显著异质性；（3）间接性：所有纳入研究均在中国开展，对照组方案存在针灸纳入差异；（4）不精确性：部分结局样本量小且置信区间宽；（5）发表偏倚：Egger检验显示多数结局无显著偏倚。
结局统计学
WST在5项研究中报告，SSA在5项研究中报告，VFSS在4项研究中报告，有效率和SWAL–QOL各在3项研究中报告，NIHSS和FOIS各在2项研究中报告。
结果综合
SSA：共5项研究450例患者。HBOT作为标准康复的辅助手段显著降低SSA评分（SMD = ?0.81，95% CI ?1.05至?0.57，P < 0.00001）。敏感性分析排除产生异质性的研究后，异质性降至0。Egger检验P = 0.393。TSA显示累积Z曲线跨越传统边界、TSMB和RIS，表明现有证据足以支持HBOT降低PSD患者吞咽障碍严重程度的疗效。
WST：共5项研究434例患者。HBOT显著改善WST评分（MD = ?1.27，95% CI ?1.81至?0.73，P = 0.0001）。排除异质性研究后，异质性降至74%。Egger检验P = 0.589。TSA显示Z曲线跨越传统边界、TSMB和RIS。
VFSS：共4项研究340例患者。HBOT改善VFSS评分（MD = 1.60，95% CI 0.78–2.42，P = 0.0003）。排除异质性研究后，异质性降至48%。Egger检验P = 0.964。TSA显示Z曲线跨越传统边界和TSMB，但未跨越RIS。
SWAL–QOL：共3项研究332例患者。HBOT改善SWAL–QOL评分（MD = 1.11，95% CI 0.04–2.18，P = 0.04）。排除异质性研究后，异质性降至0%。Egger检验P = 0.546。
临床有效率：共3项研究238例患者。HBOT显著提高临床有效率（RR = 1.28，95% CI 1.14–1.44，P < 0.0001）。Egger检验P = 0.149。TSA显示Z曲线跨越传统边界和TSMB，但未跨越RIS。
FOIS：共2项研究156例患者。HBOT改善FOIS评分（MD = 1.17，95% CI 0.60–1.74，P < 0.0001）。
NIHSS：共2项研究170例患者。Meta分析显示有利于HBOT的改善，但研究数量过少，无法可靠估计效应量和精确度。
讨论
基于本Meta分析和TSA结果，本文对HBOT治疗PSD的疗效得出平衡且审慎的结论。虽在多个吞咽功能量表和测量指标中观察到有利于HBOT的统计学显著改善，但总体证据强度呈明显分层，且受原始研究方法学缺陷的严重制约。具体而言，SSA和WST的TSA表明累积证据已达充分信息量，提供相对稳健的疗效信号；而金标准VFSS和以患者为中心的生活质量结局SWAL–QOL的TSA显示当前样本量尚未达到RIS，提示阳性结果可能不稳健，有待更高质量试验验证。所有证据的GRADE评级均为低至极低，主要归因于缺乏盲法、康复对照方案异质性（部分纳入针灸）以及较高的统计学异质性。本研究的关键贡献在于通过TSA界定了当前证据的边界，并为未来针对临床有意义终点的高质量试验设计指明了方向。
TSA是既往研究未曾使用的方法，可监测累积Z曲线是否跨越试验序贯监测边界，以判断当前证据是否足以"确认"或"否定"HBOT对PSD的疗效差异。部分结局样本量足够证明HBOT联合常规康复可改善PSD患者吞咽功能和生活质量，但仍有部分结局样本量不足。对于无HBOT禁忌证的PSD患者，建议将HBOT作为长期康复策略与标准康复联合应用。
临床机制分析表明，吞咽的咽期由位于延髓中枢的中间神经元调节，这些神经元受损会干扰咽期调节，导致咽期延长。动物实验方面，Lee等利用大鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型发现，HBOT组缺血半暗带中髓过氧化物酶（MPO）表达显著低于对照组，且随治疗时间延长逐渐降低，表明HBOT通过抑制炎症反应发挥神经保护作用。临床层面，研究显示在2.5绝对大气压下吸入纯氧可使动脉血氧分压从常压下的13 kPa升至235 kPa，物理溶解氧量是常压下的17倍，高氧环境可穿透缺血半暗带挽救濒死神经细胞，促进参与吞咽的中枢神经元恢复。另有研究发现HBOT可增加基底动脉血流，提高脑干和网状激活系统的氧分压，增强觉醒中枢功能，加速昏迷患者意识恢复，并为吞咽中枢功能恢复创造条件。
异质性方面，WST和VFSS等主要结局观察到高度异质性，SWAL–QOL等次要结局同样存在高异质性。亚组分析识别出对照组是否包含针灸是VFSS结局异质性的一个来源（针灸干预的亚组效应量显著更大）。既往Meta分析已证明针灸单独应用对PSD有显著效果。亚组分析提示HBOT与针灸联合可能产生更好效果。然而，由于原始研究报告不充分，无法探索其他潜在异质性来源，包括疾病分期（急性/亚急性/慢性）、病灶位置（皮质/脑干/皮质下）、康复强度（频率、持续时间和具体训练）以及HBO方案差异（压力、时长、频率和总次数）。主指标SSA的异质性极低，经敏感性分析和亚组分析确认其异质性源于一项研究使用了基线药物治疗。TSA分析显示SSA和WST的Z曲线均与TSMB和RIS样本量曲线相交，其余结局的Z曲线与TSMB相交但未达到预测样本量。
局限性
地理同质性与外推局限
所有纳入试验均在中国开展，可能反映HBOT在公立医院广泛可用以及中西医结合康复模式被普遍接受。不同地区言语病理学（speech-language pathology, SLP）康复标准存在显著差异——西方国家以运动训练为主，亚洲人群针灸更为普及。此外，卒中队列中遗传背景和饮食模式的差异进一步限制了研究结果对欧美人群的推广性。未来亟需多中心国际随机对照试验进行验证。
对照组异质性与HBOT独立效应
根本局限性在于无法分离HBOT的独立效应：10项研究采用包含针灸的对照组（另5项未含针灸），导致效应估计混淆。此外，各试验中康复训练强度报告不充分，无法确定HBOT是产生协同效应还是单纯叠加效应。未来RCT应采用统一康复平台设计，所有组接受标准化SLP治疗，HBOT仅在实验组加用。
干预时机与疾病分期
HBOT在卒中后启动的最佳治疗窗口仍不明确。虽然动物研究表明MCAO模型中24小时内开始HBOT可抑制髓过氧化物酶表达，但临床安全性数据仍有限。由于原始研究对疾病分期报告不足，无法进行按阶段分层的亚组分析。
成本效益与可及性
中国HBOT治疗一个疗程（10次）的费用约为2000至5000元人民币，在经济资源有限的地区可能构成显著应用障碍。需要进一步研究其成本效益比，并探索如何优化治疗方案以降低成本和提高可及性。
证据质量
虽然TSA提示SSA和WST的证据较为确凿，但金标准VFSS和患者报告的SWAL–QOL证据不够稳健，未达到RIS且证据质量低至极低。当前证据整体上不足以支持改变临床实践指南，这反映在欧洲卒中组织指南未纳入HBOT。临床实践中应告知患者HBOT可能是有益但非标准的治疗选择，其明显疗效取决于所评估的具体结局指标。未来RCT应考虑扩展结局指标组合，纳入发声和呼吸-吞咽协调指标，以阐明HBOT是否对中枢吞咽网络的不同组分产生差异化效应。
结论
辅助性高压氧治疗可能改善卒中后吞咽障碍患者的吞咽功能及相关结局。然而，由于分配隐藏和盲法不清楚、部分结局异质性高、卒中特征和HBO方案报告不完整，以及关键以患者为中心结局的信息量不足，证据确定性仍受限。临床有效率应解释为基于RR的二分类结局而非基于MD的结局。在作出常规临床推荐之前，需要进行采用标准化康复方案的大型国际多中心RCT。
