综述：AAV介导缩短型抗肌萎缩蛋白基因疗法治疗杜氏肌营养不良症的多构型系统综述与Meta分析：构型特异性功能疗效与安全性的GRADE证据综合

《European Journal of Medical Research》：Efficacy, safety, and certainty of AAV-based shortened dystrophin gene therapy in duchenne muscular dystrophy: a construct-specific systematic review and GRADE appraisal

　　

摘要

背景

杜氏肌营养不良症（DMD）推动了基于腺相关病毒（AAV）的缩短型抗肌萎缩蛋白基因疗法的发展，包括已获批的delandistrogene moxeparvovec以及已停用的fordadistrogene movaparvovec。目前尚缺乏同时纳入EMBARK和CIFFREO两项研究、并进行构型特异性确定性评估的多构型综合分析。

方法

本PROSPERO注册的系统性综述及探索性Meta分析（CRD420261346035）检索了PubMed、Scopus、Embase及Cochrane中央对照试验注册库（CENTRAL），检索截止日期为2026年3月24日。纳入的研究评估了基于AAV的缩短型抗肌萎缩蛋白构型在DMD中的应用。证据按构型分别进行综合，未进行跨构型合并。探索性随机效应Meta分析仅限于可比的delandistrogene随机对照数据。证据确定性采用推荐分级的评估、制定及评价（GRADE）框架进行评估。

结果

共纳入12篇报告，代表7个临床试验数据集和5篇伴随报告。EMBARK未达到其主要北极星步行评估（NSAA）终点（组间差异0.65分，95%置信区间[CI] ?0.45至1.74；p = 0.2441）。CIFFREO在NSAA上也呈阴性结果（差异0.09分，95% CI ?1.46至1.64；p = 0.91），且fordadistrogene组的不良事件和严重不良事件发生率高于安慰剂组。探索性delandistrogene合并分析发现站立时间存在低确定性信号（均数差异 ?0.65秒，95% CI ?1.06至?0.24；I² = 0.0%），而合并NSAA未达统计学显著性，10米走/跑和100米走/跑的估计值存在异质性。上市后出现的致命性肝衰竭病例促使美国食品药品监督管理局（FDA）添加黑框警告，并限制了delandistrogene的适应证范围。GRADE确定性在各构型特异性随机对照结果中从中等到极低不等。

结论

两项III期研究均未在其主要功能终点上显示出获益。现有证据支持生物学靶点结合，但尚未确立一致的一年期功能疗效。这些发现支持按构型进行特异性解读、延长随访时间、采用标准化功能评估以及持续进行安全性监测。