神经发育障碍启动子处保守SINE和谱系可变LINE-1的耗竭

《Mammalian Genome》：Conserved SINE and lineage-variable LINE-1 depletion at neurodevelopmental disorder promoters

　　

摘要

发育基因位于转座子贫乏区域，但该贫乏特性是否是启动子本身的保守属性尚未得到测量。研究者在七种灵长类和两个外群中比较了神经发育障碍（NDD）启动子（转录起始位点TSS±2 kb）处的转座元件频率，将经过整理的NDD基因集（SFARI和ClinGen；\(n=1020\)）与脑表达的管家基因（\(n=1679\)）进行对比。在每一种灵长类中，Alu的耗竭均具有统计学显著性（\(r = -0.147\) 至 \(-0.384\)），包括生活在7000万年前（70 Mya）的鼠狐猴。小鼠的B1和B2——这两类与灵长类Alu独立扩增的SINE——均显示出该耗竭特征；而犬类AT偏向的Can-SINE则没有。相对于管家基因启动子，LINE-1的耗竭较弱，但相对于基因组基线，其耗竭程度与SINE相当或更深，且在不同谱系间的变异性更大。该信号通过了置换检验、CpG和GC分层、以及基因密度和重组率控制。对于比对定义的而非注释定义的启动子窗口，该信号同样持续存在；在九种基因组中有七种（倭猴和犬除外）相对于各自基因组的基线仍保持该信号；松鼠猴则未出现例外。在与人类启动子进行约束性、脑表达和GC匹配的对照条件下，该信号有所缩小但依然存在（\(r = -0.106\)）；Alu密度在其他方面并不追踪约束性。以远离起始位点的窗口分析可将两个组分分离：周围250 kb区域本身就Alu贫乏，而在该区域标准化后，启动子近端的耗竭仍然持续存在。耗竭的启动子与活跃的顺式调控元件重叠，尤其是胎脑中的元件。因此，启动子SINE含量低是NDD相关位点的一个古老特征；至于这些元件是从未插入还是插入后被清除，目前尚无定论。