基于隔室模型、半机制模型和机制药代动力学模型探究5-氨基水杨酸制剂的高药代动力学变异性

《AAPS PharmSciTech》：Understanding the High Pharmacokinetic Variability of 5-Aminosalicylic Acid Drug Products Using Compartmental, Semi-mechanistic, and Mechanistic Pharmacokinetic Models

　　

摘要

5-氨基水杨酸 (5-ASA) 是溃疡性结肠炎 (UC) 的基石疗法，但由于 pH 依赖性溶解度、制剂设计和肠道代谢，其临床表现存在高度变异。显著的个体间变异 (ISV)，特别是对于缓释制剂，如 Lialda（C_max 变异度 > 75%，AUC > 50%）和 Pentasa（C_max 为 > 30% 至 < 50%，AUC > 30%），限制了可预测的治疗结果，并需要使用生物预测工具进行更好地理解。利用静脉 (IV) 和口服数据开发了一种经验性、半机制性和机制性基于生理的药代动力学 (PBPK) 模型。在不同 pH、摩尔浓度和流体动力学条件下产生的体外溶出曲线进行了拟合，并整合到 PBPK 框架中，以建立生物相关性溶出方法并预测 Lialda 1200 mg 和 Pentasa 4000 mg 的体内表现。观察到非线性，由于 N-乙酰转移酶 -1 (NAT1) 饱和，AUC 增加了 2.7–7.8 倍。在 pH 7.0 (5 mM) 条件下 Lialda 和 pH 7.5 (25 mM) 条件下 Pentasa 实现了最佳预测性 (%PE: 4.7% C_max，1.2% AUC 和 4.9% C_max，4.6% AUC)。变异由 NAT1 饱和、pH 依赖性溶解度/渗透性以及时制剂效应驱动。PBPK 模拟使得能够识别制剂特异性的生物相关性溶出条件。该模型成功描述了药代动力学变异，包括个体内和个体间差异.

图形摘要

5-氨基水杨酸 (5-ASA) 是溃疡性结肠炎 (UC) 的基石疗法，但由于 pH 依赖性溶解度、制剂设计和肠道代谢，其临床表现存在高度变异。显著的个体间变异 (ISV)，特别是对于缓释制剂，如 Lialda（C_max 变异度 > 75%，AUC > 50%）和 Pentasa（C_max 为 > 30% 至 < 50%，AUC > 30%），限制了可预测的治疗结果，并需要使用生物预测工具进行更好地理解。利用静脉 (IV) 和口服数据开发了一种经验性、半机制性和机制性基于生理的药代动力学 (PBPK) 模型。在不同 pH、摩尔浓度和流体动力学条件下产生的体外溶出曲线进行了拟合，并整合到 PBPK 框架中，以建立生物相关性溶出方法并预测 Lialda 1200 mg 和 Pentasa 4000 mg 的体内表现。观察到非线性，由于 N-乙酰转移酶 -1 (NAT1) 饱和，AUC 增加了 2.7–7.8 倍。在 pH 7.0 (5 mM) 条件下 Lialda 和 pH 7.5 (25 mM) 条件下 Pentasa 实现了最佳预测性 (%PE: 4.7% C_max，1.2% AUC 和 4.9% C_max，4.6% AUC)。变异由 NAT1 饱和、pH 依赖性溶解度/渗透性以及时制剂效应驱动。PBPK 模拟使得能够识别制剂特异性的生物相关性溶出条件。该模型成功描述了药代动力学变异，包括个体内和个体间差异.

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