《Abdominal Radiology》：Dual-layer spectral CT–derived iodine and extracellular volume biomarkers for noninvasive assessment of hepatic fibrosis in Fontan-associated liver disease
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目的：评估延迟期双层光谱CT（dual-layer spectral CT）衍生的归一化碘浓度（normalized iodine concentration, IC-normalized）和细胞外容积分数（extracellular volume fract
目的：评估延迟期双层光谱CT（dual-layer spectral CT）衍生的归一化碘浓度（normalized iodine concentration, IC-normalized）和细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV）在Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease, FALD）患者肝纤维化无创评估中的诊断性能。方法：该单中心探索性回顾性研究纳入2021年1月至2023年12月期间接受肝活检和延迟期双层光谱CT检查的23例FALD患者。IC-normalized计算为肝脏碘浓度除以主动脉碘浓度。经血细胞比容校正的ECV由延迟期碘密度图计算。以基于METAVIR系统（METAVIR system）的组织学纤维化分期为参考标准。采用Kruskal–Wallis检验、Jonckheere–Terpstra趋势检验和Spearman相关分析评估CT生物标志物与纤维化分期的关联。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析评估对进展期纤维化（≥ F3）和肝硬化（F4）的诊断性能。结果：组织学纤维化分期为F1 4例、F2 2例、F3 9例、F4 8例。ECV在进展期纤维化分期中较高，F1、F2、F3、F4的中位值分别为39.21%、37.15%、42.72%、46.78%。ECV在不同纤维化分期之间差异有统计学意义（p = 0.014），呈显著有序趋势（p < 0.001），并与组织学分期呈正相关（ρ = 0.666，p < 0.001）。IC-normalized与纤维化分期呈弱正相关，但有序趋势未达到统计学意义。对于进展期纤维化，ECV显示出有前景的初步区分能力，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.902（95%置信区间（confidence interval, CI），0.766–1.000）。对于肝硬化，ECV的AUC为0.833（95% CI，0.655–1.000），在切点43.45%时敏感度为87.5%、特异度为80.0%、阴性预测值（negative predictive value, NPV）为92.3%。结论：在这项单中心探索性研究中，延迟期双层光谱CT衍生的ECV与FALD组织学纤维化严重程度显著相关，并对进展期纤维化和肝硬化显示出有前景的初步区分能力。在临床应用之前，需要在更大的独立Fontan队列中进行外部验证。
Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease, FALD）是功能性单心室先天性心脏病患者接受Fontan姑息术后的长期并发症。Fontan循环以被动、非搏动性静脉回流至肺动脉、慢性中心静脉压升高和心输出量降低为特征，可导致慢性肝静脉充血、肝窦扩张、缺血性损伤、再生结节改变和进行性肝纤维化。与病毒性、酒精性或代谢性肝病不同，FALD属于充血性肝病的一种特殊形式，其纤维化进展受循环生理影响明显。准确无创分期FALD纤维化仍具挑战：肝活检虽是参考标准，但存在侵入性、出血风险、采样变异及充血性肝病纤维化分布不均等问题；APRI（AST to Platelet Ratio Index，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数）、FIB-4（Fibrosis-4 index，纤维化-4指数）等血清指标诊断性能不一，弹性成像的肝硬度测量又可能受肝脏充血和静脉压升高混杂，降低其作为纯纤维化生物标志物的特异性。双层光谱CT（dual-layer spectral CT）可提供基于碘的定量信息；延迟期碘滞留可能反映胶原沉积和细胞外基质重塑导致的细胞外间隙扩张。IC-normalized通过以血池碘浓度校正肝脏碘浓度，可能降低个体间血流动力学变异；ECV（extracellular volume fraction，细胞外容积分数）结合血细胞比容校正，反映细胞外空间分数。CT衍生ECV和碘生物标志物已在其他病因慢性肝病中评估，但FALD具有慢性体静脉高压、低心输出量、肝脏充血和肝灌注改变等独特血流动力学环境，非Fontan队列的阈值和诊断性能不能直接外推，因此需要专门评估。该研究旨在以组织学纤维化分期为参考标准，评估延迟期双层光谱CT衍生IC-normalized和ECV与FALD肝纤维化的关联及诊断性能，重点关注进展期纤维化和肝硬化。
研究人员开展了一项单中心探索性回顾性研究，最终纳入23例同时具备组织学纤维化分期和可分析延迟期双层光谱CT数据的Fontan术后患者。结果显示，ECV与组织学纤维化严重程度显著相关，并在所评估生物标志物中对进展期纤维化和肝硬化显示出最高诊断性能；这提示ECV可能为FALD纤维化风险分层提供补充定量信息，但结果仍属初步，需外部验证。其重要意义在于，在慢性静脉充血、低心输出量和肝脏对比剂动力学改变的疾病背景下观察到该关联，支持进一步研究经血细胞比容校正的ECV作为FALD定量影像生物标志物。
关键技术方法概述（不超过250字）：该研究为单中心探索性回顾性研究，样本队列来源于2021年1月至2023年12月接受肝活检和腹部CT的Fontan术后患者，最终23例具备组织学纤维化分期和可分析延迟期双层光谱CT数据。采用双层光谱CT扫描仪行多期腹部CT，延迟期于注射对比剂后5 min采集并重建碘密度图；由两名腹部放射科医师在延迟期碘密度图上共识放置右肝叶和腹主动脉感兴趣区，计算IC-normalized及经血细胞比容校正的ECV。以METAVIR系统（METAVIR system）组织学分期为参考标准，采用Kruskal–Wallis检验、Jonckheere–Terpstra趋势检验、Spearman相关、组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）和ROC分析评估关联、重复性及诊断性能。
研究结果：
研究人群与组织学纤维化分布：通过组织学METAVIR分期和描述性统计，研究人员纳入23例患者，F1 4例、F2 2例、F3 9例、F4 8例，其中进展期纤维化（≥ F3）17例、肝硬化（F4）8例；中位年龄20.0岁，女性13例（56.5%），Fontan手术中位年龄6.0岁，Fontan术后中位病程13.0年。总胆红素和直接胆红素在不同纤维化分期之间差异显著，F4患者最高。
不同纤维化分期的光谱CT衍生生物标志物：通过延迟期碘密度图定量测量，ECV在进展期纤维化分期升高，F1、F2、F3、F4中位值分别为39.21%、37.15%、42.72%、46.78%；ECV在不同分期之间差异显著（Kruskal–Wallis p = 0.014），呈显著有序趋势（Jonckheere–Terpstra p < 0.001），与组织学分期呈中度至强正相关（Spearman ρ = 0.666，p < 0.001）。肝碘浓度在不同分期之间差异不显著（p = 0.091）；主动脉碘浓度差异显著（p = 0.030），但无显著有序趋势（p = 0.723）及与组织学分期无显著相关（ρ = ?0.176，p = 0.422）。IC-normalized与组织学分期呈弱正相关（ρ = 0.428，p = 0.041），但总体组间差异和有序趋势未达统计学意义（Kruskal–Wallis p = 0.254；Jonckheere–Terpstra p = 0.056）。观察者间重复性良好至优秀，肝脏碘浓度、主动脉碘浓度、IC-normalized和ECV的ICC分别为0.978、0.846、0.901和0.935。
进展期纤维化和肝硬化的诊断性能：通过ROC分析，进展期纤维化终点包括17例阳性和6例阴性，肝硬化终点包括8例阳性和15例阴性。ECV预测进展期纤维化的AUC最高，为0.902（95% CI，0.766–1.000）；最佳切点42.06%时敏感度82.4%、特异度83.3%、阳性预测值（positive predictive value, PPV）93.3%、NPV 62.5%，高PPV但NPV中等，提示该切点可能更适合作为进展期纤维化的纳入而非排除阈值。ECV预测肝硬化的AUC为0.833（95% CI，0.655–1.000）；最佳切点43.45%时敏感度87.5%、特异度80.0%、PPV 70.0%、NPV 92.3%，高NPV提示其可能作为F4纤维化的无创排除标志物，但该解释仍属探索性。IC-normalized预测进展期纤维化的AUC为0.706（95% CI，0.490–0.932）；APRI和FIB-4的AUC分别为0.608和0.500。
讨论部分总结：该研究在FALD这一具有慢性静脉充血、低心输出量和肝脏对比剂动力学改变的特殊疾病中，观察到延迟期双层光谱CT衍生经血细胞比容校正ECV与组织学纤维化严重程度显著相关，并在所评估生物标志物中对进展期纤维化和肝硬化诊断性能最高。FALD的独特血流动力学特征使传统纤维化标志物解释复杂，弹性成像的肝硬度不仅反映纤维化，也受组织充血、静脉压、炎症等影响；ECV估计碘对比剂在细胞外空间的分布容积，可能提供与细胞外基质扩张相关的补充信息，而非仅反映机械硬度。该研究显示原始肝碘浓度在各纤维化分期无显著差异，而ECV有差异，提示血池归一化和血细胞比容校正在减少个体血流动力学和血液学变异方面重要。APRI和FIB-4的AUC较低，可能与本队列年轻（中位20岁）及这些指标非FALD专用有关；FIB-4含年龄，在年轻个体中准确性可能降低。ECV切点应结合端点解释：进展期纤维化切点42.06%高PPV但NPV中等，可能更适合rule-in；肝硬化切点43.45%的NPV为92.3%，可能有助于排除F4，但仅8例F4且无外部验证。既往CT-ECV研究中，Zissen et al.报告肝细胞外间隙分数>30%预测肝硬化AUC 0.953、敏感度92%、特异度83%；Yoon et al.报告碘图CT衍生ECV约29%切点用于F4肝硬化；Bak et al.、Xu et al.、Zhang et al.、Hong et al.等分别报告ECV与肝硬化肝相关事件、乙型肝炎肝硬化急性失代偿短期疾病进展、肝硬化分级/功能储备等关联。本FALD队列ECV值和切点高于部分非Fontan慢性肝病队列，F4中位ECV为46.78%，肝硬化最佳切点43.45%；而Zhang et al.在非Fontan Child–Pugh A肝硬化中报告约33%，差异可能反映患者人群、血细胞比容校正、延迟期采集时间、扫描技术和Fontan血流动力学差异，故非Fontan阈值不应直接外推。Fontan循环的低心输出量、慢性体静脉压升高和肝灌注改变可能使5 min延迟采集并非所有患者均达到真正对比平衡，ECV在FALD中可能同时反映细胞外基质扩张和Fontan特异性对比剂动力学，而非仅纤维化；主动脉碘浓度在各纤维化分期有显著差异但无有序趋势或与分期相关，也支持血池碘变异性可能影响IC-normalized和ECV。METAVIR作为组织学参考标准需谨慎解释，其原为慢性肝炎开发，可能不能完全捕捉充血性肝病的小叶中央、肝窦和窦周纤维化模式；既往Fontan患者中METAVIR与Congestive Hepatic Fibrosis Score（充血性肝纤维化评分）总体一致性高，但仍可能不一致，加之活检采样变异，可能影响影像-组织学相关性。局限包括样本量小、终点事件有限（尤其肝硬化仅8例F4），ROC衍生AUC和切点应视为探索性；回顾性单中心设计可能引入选择偏倚，部分仅行常规CT者无可分析光谱CT数据；肝活检和CT感兴趣区虽均位于右肝叶，但回顾性无法确认确切段对段对应，中位CT–活检间隔短但有一例66天；中心静脉压、Fontan压力、心输出量、门静脉血流、心力衰竭状态和利尿剂剂量等Fontan血流动力学及充血相关参数不可用，无法评估其与ECV或IC-normalized的关系；切点为内部推导，需外部验证；未与MELD-XI（终末期肝病模型-XI）、Fontan liver score、门静脉高压影像特征、脾脏大小、弹性成像和纵向临床结局直接比较，光谱CT衍生ECV相对于现有无创方法的增量价值仍不确定。
研究结论翻译：总之，在该单中心探索性FALD队列中，延迟期双层光谱CT衍生的ECV与组织学纤维化严重程度显著相关，并对进展期纤维化和肝硬化显示出有前景的初步区分能力。这些发现支持进一步研究经血细胞比容校正的ECV作为定量影像生物标志物，但在常规临床应用前需要在更大的独立Fontan队列中进行外部验证。
