《Advances in Therapy》：Cost-Effectiveness of Lisocabtagene Maraleucel Versus Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Treatment for Large B Cell Lymphoma in the United States
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引言：本研究从美国商业第三方付款人视角，评估了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）对比axicabtagene ciloleucel（axi-cel）作为原发难治性或早期复发、适合移植的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者二线治疗的成
引言：本研究从美国商业第三方付款人视角，评估了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）对比axicabtagene ciloleucel（axi-cel）作为原发难治性或早期复发、适合移植的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者二线治疗的成本-效果。
方法：采用分区生存模型（partitioned survival model）捕获无事件、事件后及死亡状态，在终身时间范围内估算增量成本-效果比（ICERs）及成本与质量调整生命年（QALYs）。研究人员采用混合治愈模型（MCM），利用TRANSFORM和ZUMA-7研究数据，将无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）外推至试验随访期之后。研究人员采用Bucher法进行间接治疗比较，以标准治疗（SOC）作为两项试验的共同对照，估算liso-cel对比axi-cel的疗效差异。健康状态效用值及不良事件（AE）所致效用损失来源于TRANSFORM试验EQ-5D-5L数据，并辅以已发表文献。模型纳入了与嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗相关的预处理、治疗获取与给药（住院及门诊）、后续治疗、不良事件管理、输注后住院、监测及临终关怀成本，均基于美国标准来源。
结果：liso-cel预计可增加0.31个QALYs，且成本低于axi-cel（增量成本为?$9,398）。liso-cel的成本被不良事件管理（?$11,109）、CAR T细胞给药（?$15,074）及后续治疗（?$2,864）相关的较低成本所抵消。结果的主要驱动因素为OS治愈概率。
结论：根据关键性试验数据，从美国商业第三方付款人视角来看，liso-cel作为LBCL二线治疗与axi-cel相比具有成本-效果。接受liso-cel治疗的患者预计以较低成本获得略多的QALYs。
试验注册：NCT03575351（TRANSFORM），NCT03391466（ZUMA-7）。
论文解读
一、研究背景与目的
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是全球最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占30%–60%。在美国，2026年NHL预计新发病例数为79,320例，其中弥漫性LBCL约占三分之一。尽管约50%–60%的LBCL患者对当前一线标准治疗（SOC，即利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的免疫化疗方案）可获得持续长期缓解，但其余患者可能对一线治疗难治或在获得缓解后复发。复发或难治性（R/R）LBCL患者预后较差。对于一线治疗失败的患者，历史上适合移植者的二线SOC包括挽救性免疫化疗和大剂量化疗后行自体造血干细胞移植（HSCT）。然而，约50%计划行自体干细胞移植（ASCT）的患者因对挽救性免疫化疗反应不足而无法完成移植。不适合ASCT的患者预后极差，中位总生存期（OS）仅4个月。因此，该患者群体存在显著的未满足医疗需求。
嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel；TRANSFORM试验）和axicabtagene ciloleucel（axi-cel；ZUMA-7试验）在适合移植的、对一线化疗免疫治疗难治或早期复发（12个月内）的LBCL患者中，均显示出优于SOC的疗效，且在随访期间表现出持久疗效。临床和付款人决策者需要了解不同CAR T细胞治疗选择的价值。既往研究已证明liso-cel在R/R LBCL三线或后线治疗中对比axi-cel具有成本-效果。本研究的目的是从美国商业第三方付款人视角，评估liso-cel对比axi-cel作为适合移植的R/R LBCL患者二线治疗的成本-效果。
二、研究设计与方法概述
研究人员采用Microsoft Excel构建了分区生存模型（partitioned survival model），包含无事件（EF）、事件后和死亡三个健康状态，在终身时间范围（50年）内捕获直接医疗成本和健康结局，并对健康和成本结局采用3%年贴现率。模型人群为TRANSFORM和ZUMA-7试验定义的预后不良的R/R LBCL成人患者，起始年龄56.3岁，42.9%为女性。
主要关键技术方法包括：第一，混合治愈模型（MCM），假设人群由治愈患者（即死亡率与普通人群相近）和非治愈患者组成，用于将无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）外推至试验随访期之后。liso-cel的OS和EFS通过联合MCM拟合TRANSFORM试验（中位随访33.9个月）中liso-cel和SOC组个体患者数据（IPD）获得，选择Gamma分布外推OS、log-normal分布外推EFS。axi-cel的OS和EFS则基于ZUMA-7试验（中位随访47.2个月）重建的IPD，采用相同方法拟合联合MCM。第二，采用Bucher法进行间接治疗比较，以SOC作为共同对照，推导axi-cel对比liso-cel的二维治疗效果（治愈比例效应和非治愈患者生存曲线效应），再应用于liso-cel的MCM以预测axi-cel的生存结局。第三，健康状态效用值来源于TRANSFORM试验EQ-5D-5L数据，采用美国价值集分析，通过混合效应重复测量模型（MMRM）估算，并应用年龄调整的效用值。第四，对CAR T细胞治疗相关关键不良事件（AE）如细胞因子释放综合征（CRS）、神经事件（NE）和低丙种球蛋白血症采用微观成本核算方法估算管理成本。第五，成本数据来源于IBM Micromedex RED BOOK药品价格文件、美国医疗保健成本与利用项目（HCUP）、Medicare医院门诊支付标准等美国标准来源，所有成本以2026年美元计。
三、研究结果
基础案例分析：接受liso-cel和axi-cel治疗的患者5年生存率分别为59%和58%。liso-cel获得的生命年（LYs）略多（10.78 vs. 10.51），QALYs也略多（9.49 vs. 9.18）。liso-cel更优的安全性特征，包括较低的CRS和NE发生率，也带来了0.05的QALY获益。liso-cel的总成本低于axi-cel（$826,598 vs. $835,996），主要归因于CAR T细胞给药（含输注后住院）成本节省（?$15,074）、CRS和NE等高负担毒性发生率较低带来的成本节省（?$11,109）以及后续治疗成本节省（?$2,864），这些节省抵消了liso-cel较高的药品获取成本。总体而言，liso-cel比axi-cel成本更低（增量成本?$9,398）且更有效（增量QALYs 0.31），在$100,000/QALY的支付意愿阈值下产生正的增量净货币收益（INMB）$40,210。
敏感性分析：确定性敏感性分析（DSA）显示，对INMB结果影响最大的参数是liso-cel的OS治愈比值比。概率敏感性分析（PSA）中，模拟结果主要分布在东南和西南象限（70%），表明liso-cel比axi-cel成本更低具有较高确定性，但其相对有效性确定性较低。在3,000次模拟中，58%支持liso-cel比axi-cel更有效，42%的模拟中liso-cel同时成本更低。在$100,000/QALY支付意愿阈值下，liso-cel对比axi-cel具有成本-效果的概率为62%。
情景分析：对结果影响最大的情景是假设后续治疗（三线）100%为polatuzumab+BR（一种相对昂贵的方案），由于liso-cel患者进展至三线治疗的速度慢于axi-cel，导致增量成本进一步降低40%。当应用较低的EF后效用值时，增量QALYs增加24%，因为根据模型使用的EFS生存预测，axi-cel患者在EF后状态停留的时间略长于liso-cel患者。其他情景对结果影响较小。
四、讨论与结论
讨论总结：在基础案例分析中，liso-cel作为适合移植患者的二线治疗，在终身时间范围内产生略高的LYs和QALYs且成本更低。liso-cel与负担较轻的毒性及相关管理成本相关，并在治疗给药（包括CAR T细胞输注后住院成本）方面实现成本节省。结果在敏感性分析中稳健且相对一致。主要模型驱动因素是liso-cel的OS治愈概率。本研究扩展了既往研究结果，即liso-cel作为三线治疗在该患者群体中对比axi-cel具有成本-效果。情景分析表明，EF后设置的变化可显著影响结果，降低EF后效用和增加后续治疗成本均产生对liso-cel更有利的结果。
研究优势包括：采用分区生存方法估算健康状态占用；采用MCM外推生存结局，该方法在卫生技术评估中被广泛接受；对CRS、NEs和低丙种球蛋白血症等CAR T细胞治疗关键AE采用微观成本核算方法，确保AE相关ICU资源使用与CAR T细胞给药住院成本不重复计算；基于TRANSFORM试验EQ-5D-5L数据开展MMRM分析以提供健康状态效用值；模型具有灵活性以探索不同的后续治疗方案以符合美国临床实践。
研究局限性包括：二线CAR T细胞治疗后长期OS存在不确定性，仅三种分布（Weibull、Gompertz和Gamma）被确定在统计学和临床上均合理；TRANSFORM试验中效用分析受小样本量和低依从性限制；TRANSFORM和ZUMA-7试验之间存在某些差异可能使成本-效果结果产生偏倚，如TRANSFORM允许桥接化疗而ZUMA-7仅允许使用皮质类固醇、TRANSFORM中门诊输注比例明显更高；临床试验数据可能不能完全反映真实世界临床实践结果。
结论翻译：根据临床试验和真实世界数据，从美国商业第三方付款人视角来看，liso-cel作为适合移植LBCL患者的二线治疗与axi-cel相比估计具有成本-效果。接受liso-cel治疗的患者估计比接受axi-cel治疗的患者以更低成本获得略多的生命年和质量调整生命年。
