《Annals of Hematology》：Patient-tailored azacitidine, venetoclax and gilteritinib triplet therapy appear to improve tolerability while preserving encouraging clinical outcomes in FLT3-mutated relapsed/refractory AML
编辑推荐：
FLT3突变的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）与高复发率和治疗耐药相关。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）、维奈克拉（venetoclax，VEN）与FLT3抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib，GILT）组成
FLT3突变的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）与高复发率和治疗耐药相关。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）、维奈克拉（venetoclax，VEN）与FLT3抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib，GILT）组成的三联疗法可获得较高缓解率，但受限于骨髓抑制和感染。研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入29例接受GILT三联方案治疗的FLT3突变AML患者。主要终点为总生存期（overall survival，OS）；次要终点为无事件生存期（event-free survival，EFS）以及中性粒细胞和血小板恢复时间。患者接受三种方案之一：同步三联治疗（第1组）；AZA+VEN同步给药后序贯VEN+GILT同步给药（第2组）；或AZA+VEN重叠给药后序贯GILT单药治疗（第3组）。全队列随访超过五年后中位OS未达到。三种方案均观察到高缓解率。与完整三联治疗相比，限制同步暴露可减轻骨髓抑制并降低感染并发症。第1组和第2组三年后中位OS均未达到，而第3组中位OS为18个月。第1组中位EFS为40.5个月，第2组五年时未达到，而第3组为11.5个月。研究数据提示，减少三药重叠持续时间可在不损害临床疗效的前提下改善耐受性。
一、研究背景与目的
FLT3突变见于约30%的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者，其中最常见类型为内部串联重复（FLT3-ITD）。FLT3突变与高增殖性疾病、高复发率相关，并被认定为复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）AML治疗耐药的关键驱动因素。ADMIRAL研究证实，吉瑞替尼（gilteritinib，GILT）单药治疗R/R AML较挽救性化疗可显著改善总生存期（overall survival，OS），但缺乏异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的患者大多在一年内复发。维奈克拉（venetoclax，VEN）联合去甲基化药物阿扎胞苷（azacitidine，AZA）已显著改善不适合强化疗患者的生存，但FLT3-ITD突变仍是治疗耐药的关键因素。为增强疗效，AZA+VEN+GILT三联疗法被探索应用，在R/R AML中显示出高缓解率和26%的一年OS，在新诊断AML中为83%，但伴随显著的血液学毒性和感染并发症，缓解期死亡率高，R/R队列中位无复发生存期仅4.3个月，中位治疗周期仅2个周期，提示耐受性限制了疗效的充分发挥。
基于上述问题，瑞典五个中心的研究人员探索了三种GILT三联方案变体，旨在通过个体化调整三药重叠程度来改善耐受性，使患者能够更长时间维持治疗，从而可能改善临床结局。
二、研究设计与方法
研究人员在瑞典五个中心开展多中心回顾性研究，纳入29例17岁及以上FLT3突变AML患者，包括Karolinska大学医院（n=21）、Lund大学医院（n=3）、Uppsala大学医院（n=3）、?rebro大学医院（n=1）和Halland郡医院（n=1）。患者接受三种方案之一：第1组（n=13）三药自第1天同步给药；第2组（n=9）第1周AZA+VEN同步给药，第8天起VEN+GILT重叠；第3组（n=7）第1周AZA+VEN同步给药，第8天起GILT单药。主要终点为OS，次要终点为无事件生存期（event-free survival，EFS）及第1周期后中性粒细胞和血小板恢复时间。采用Kaplan-Meier法估算生存数据，log-rank检验比较组间差异。疗效评估依据欧洲白血病网（European Leukemia Net，ELN）2022指南，包括可测量残留病（measurable residual disease，MRD）评估。
三、研究结果
（一）患者基线特征
第1组患者中位年龄49岁，较第2组（75岁）和第3组（76岁）更年轻。79.3%患者携带FLT3-ITD突变，37.9%存在不良细胞遗传学异常。第1组患者均接受过≥2线治疗，而第2组和第3组多数仅接受过1线治疗。第1组中84.6%患者有既往FLT3酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）暴露史，第3组为71.3%，第2组为44.4%。
（二）三联方案作为HSCT桥接
第1组中46.2%患者桥接至HSCT，第2组仅12.5%患者接受移植，第3组无患者移植。第1组患者总体体能状态更佳，适合更强骨髓抑制治疗及移植；第2组和第3组方案则针对更虚弱、被认为不适合同步GILT三联治疗的患者。
（三）高缓解率与三组间可比生存
在治疗开始时未处于改良复合完全缓解（modified composite complete remission，mCRc）状态的19例患者中，三组总缓解率均为100%。第2组和第3组中50%患者达到真正完全缓解（complete remission，CR），第1组仅22.2%。在可评估MRD的患者中，第2组和第3组MRD阴性率（85.7%）高于第1组（42.9%）。全队列12个月OS为84.7%，18个月为78.6%，随访五年后中位OS未达到；未移植患者中位OS为27.6个月。全队列中位EFS为40.5个月，移植患者中位EFS超过五年，未移植患者为27.6个月。30天死亡率为0%，60天为3.4%。
（四）三组间生存比较
三组间OS无显著差异：第1组和第2组中位OS均未达到，第3组为18.0个月（p=0.3）。EFS存在显著组间差异（全局p=0.013）：第1组中位EFS为40.5个月，第2组五年时未达到，第3组显著较短为11.5个月（第3组vs.第1+2组p=0.014）。研究人员指出此为探索性分析，第3组患者因临床医师判定过于虚弱而分配至该方案，存在指征偏倚，需谨慎解读。
（五）按疾病状态分层分析
按治疗开始时疾病状态分层：复发/继发性AML（relapsed/secondary AML，R/sAML）患者预后较差，中位OS为19.4个月，中位EFS为16.9个月，与其余组相比差异显著（OS p=0.012，EFS p=0.001）。部分缓解/无缓解（PR/NR）患者预后最佳，五年观察期内OS为80%，EFS为87.5%。mCRc状态下启动三联治疗的患者预后良好，预计中位OS超过四年，中位EFS为43.5个月。
（六）治疗毒性、剂量调整与周期间隔
第1组中性粒细胞恢复中位时间为58天，第2组为39天，第3组为38天（第1组vs.第2+3组p=0.002）；血小板恢复中位时间第1组为105天，第2组和第3组分别为43天和36天（p=0.001）。三组第1周期三种药物累积剂量无差异（第3组VEN剂量较低除外），提示同步药物暴露是导致严重骨髓抑制的关键因素。第1组中位治疗周期数为2个，仅1例患者能维持初始同步三联方案超过2个周期；第2组中位周期数为4个，第3组为1个。第1周期后发热性中性粒细胞减少发生率第1组为69.2%，第2组为11.1%，第3组为0%。其他不良事件包括消化道出血、心房颤动、心力衰竭和肿瘤溶解综合征各1-2例，1例患者因可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）停用GILT。
四、讨论与结论
本研究表明，三药同步给药（第1组）疗效高但骨髓抑制和感染发生率高。为改善虚弱患者耐受性而开发的两种改良方案（第2组和第3组）在维持疗效的同时改善了耐受性，中性粒细胞恢复时间从58天缩短至40天以内。三组间OS无显著差异，但第1组和第2组EFS优于第3组，提示AZA+VEN和VEN+GILT的协同效应可能具有组合获益。全队列中位OS随访五年未达到，未移植患者中位OS为27.6个月，优于既往Short等报道的R/R队列中位OS 5.8个月和EFS 4.3个月，研究人员认为这可能归因于改良方案改善了耐受性，使患者能更长时间维持三联治疗。
研究结论：与既往报道一致，AZA-VEN-GILT三联疗法在FLT3突变AML中具有显著抗白血病活性，但三药同步给药时骨髓抑制明显。回顾性设计、小样本量和患者异质性限制了三种方案比较效能的确切结论。真实世界数据提示，根据患者状况和治疗目标个体化调整三联方案可在不损害临床疗效的前提下增强耐受性。目前正在进行前瞻性随机研究（MyeloMATCH-NCT06317649和SEQUENCE试验-NCT06696183）以进一步确定最佳剂量和给药方案。未来，个体化GILT三联疗法可能成为FLT3突变AML治疗武器库中的重要补充。
