《Annals of Surgical Oncology》：An International Randomized Prospective Trial Comparing a Supine MRI-based Guidance System, The Breast Cancer LocatorTM, to Wire Localization for Breast-Conserving Surgery for Non-palpable Breast Cancer
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背景：保乳手术（BCS）后阳性切缘需要额外手术，这是一种负面患者体验，同时增加医疗费用。初步试验表明，Breast Cancer LocatorTM（BCL）——一种新型仰卧位磁共振成像（MRI）引导系统——有助于外科医生以低阳性切缘率（
背景：保乳手术（BCS）后阳性切缘需要额外手术，这是一种负面患者体验，同时增加医疗费用。初步试验表明，Breast Cancer LocatorTM（BCL）——一种新型仰卧位磁共振成像（MRI）引导系统——有助于外科医生以低阳性切缘率（PMR）切除癌症。研究人员的目的是评估BCL与导丝定位（WL）相比在降低BCS的PMR方面的非劣效性和优效性。方法：将非可触及、MRI可见的浸润性乳腺癌或导管原位癌（DCIS）并接受BCS的患者前瞻性随机分配至BCL或WL。结果：共有418例随机化患者接受手术。BCL组PMR为14.4%（30/209），WL组为21.1%（44/209），相对降低32%。在主要分析中，治疗差异为?7.1%（95.4%置信区间[CI] ?14.3至0.1）。非劣效性得到证实（p=0.011）。优效性单侧p值（p=0.025）略超过预设显著性水平0.023。在按最终肿瘤类型分层的预设分析中，BCL组PMR显著较低（p=0.019）。BCL组接受再切除的患者较少：12.9%对19.6%，相对降低34%。BCL组所有肿瘤类型的PMR均较低，其中DCIS（20.6%对53.3%[95% CI ?52.1至?9.1]）和浸润性小叶癌（9.1%对25.6%[95% CI ?32.9至?0.2]）患者的PMR相对降低>60%。不良事件率相似。结论：BCL非劣效于WL，并在按最终肿瘤类型分层的分析中优效。观察到PMR和再切除率具有临床意义的相对降低。
研究背景：保乳手术（breast-conserving surgery, BCS；即切除肿瘤并尽量保留乳房的手术）后阳性切缘仍是临床问题，尽管已有切缘共识指南，约20%接受BCS的乳腺癌患者出现阳性切缘，浸润性小叶癌和导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）患者可高达30%～40%。阳性切缘与同侧乳房复发风险增加相关，需要额外手术切除；再切除给患者带来负面体验，延迟辅助治疗，增加手术并发症风险和医疗费用。Breast Cancer Locator
TM（BCL）系统是一种研究性设备，基于仰卧位磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）生成交互式三维图像，显示肿瘤形状和位置，并提供患者特异性胸罩样装置，使外科医生术中可在目标切除体积周围放置多根括号导丝。既往BCL初步试验显示低阳性切缘率（positive margin rate, PMR），但需要与标准导丝定位（wire localization, WL）进行随机比较。研究目的为评估BCL相较于WL在非可触及浸润性乳腺癌和DCIS的BCS中降低PMR的非劣效性和优效性。
研究开展与意义：研究人员开展了一项III期、国际、前瞻性、随机试验，比较BCL与WL在非可触及浸润性乳腺癌或DCIS患者BCS中的作用。结果显示BCL非劣效于WL，并在按最终肿瘤类型分层的预设分析中优效，PMR和再切除率出现具有临床意义的相对降低，且不良事件率相似。该研究为BCL在特定高PMR肿瘤类型中的临床获益提供了随机证据。
关键技术方法：该研究为III期、国际、前瞻性随机对照试验，样本来源于美国、加拿大、英国和奥地利23个研究站点，44名外科医生参与；纳入非可触及、术前核心活检为浸润性乳腺癌或DCIS、诊断性俯卧位MRI可见强化病灶且≥8 mm、拟行BCS者；排除多中心病变、MRI禁忌、妊娠及新辅助化疗等。按1:1随机至BCL或WL，并按核心活检病理（浸润癌 vs DCIS）和治疗中心分层。BCL组行仰卧位乳腺MRI，研究放射科医师标记肿瘤边缘，制作患者特异性胸罩样装置和Visualizer，术中经端口置入中心及括号导丝，距MRI定义肿瘤边缘1 cm；WL组术前置入1～2根导丝。主要终点为PMR，病理盲法评估。
研究结果：
人口学、影像学与病理学特征：基于随机分组人群分析，两组人口学特征相似；核心活检为DCIS者BCL组48例、WL组50例，其中34例在肿块切除标本中为浸润癌；BCL组最终诊断为DCIS的比例为16.3%（34/209），WL组为14.4%（30/209）。所有患者肿瘤均成功定位并切除；浸润癌亚型分布相似，23%的浸润癌为纯小叶表型；纯DCIS者BCL组肿瘤直径略大（25.4 vs 21.5 mm），97%的DCIS为中或高级别。
主要结局指标：阳性切缘率：基于改良意向治疗（modified intent-to-treat, mITT；所有随机化并接受手术者）人群，BCL组PMR为14.4%（30/209），WL组为21.1%（44/209），绝对降低6.7%、相对降低32%。按核心活检肿瘤类型分层的首要分析中，治疗差异为?7.1%（95.4% CI ?14.3至0.1），非劣效性p=0.011；优效性单侧p=0.025略高于预设0.023。按最终肿瘤类型分层的预设分析中，治疗差异为?7.5%（95.4% CI ?14.7至?0.3），优效性p=0.019，BCL组显著较低。符合方案人群结果与mITT相似；21例roll-in患者中2例阳性切缘（9.5%）。
阳性切缘率亚组分析：基于预设亚组分析，DCIS的PMR高于浸润癌（35.9%[23/64] vs 14.4%[51/354]）；DCIS患者BCL组PMR为20.6%（7/34），WL组为53.3%（16/30），治疗差异?32.8%（95% CI ?52.1至?9.1），相对降低61%。浸润癌BCL组为13.1%（23/175），WL组为15.6%（28/179）。浸润性小叶癌PMR高于非小叶癌（16.9%[14/83] vs 13.0%[34/262]）；小叶癌BCL组为9.1%（4/44），WL组为25.6%（10/39），治疗差异?16.6%（95% CI ?32.9至?0.2），相对降低64%；非小叶癌BCL组为12.6%（16/127），WL组为13.3%（18/135）。较大肿瘤PMR高于较小肿瘤（24.8% vs 12.8%）；BCL在较大和较小肿瘤、年轻和老年患者、行或未行切缘刮除者中均见相对降低；总体PMR在行与未行切缘刮除者中相似（17.3% vs 18.3%）。BCL在各乳腺影像密度类别中PMR较低，极度致密乳腺差异最大：6.7% vs 55.6%（治疗差异?48.9%[CI ?75.0至?11.9]）。
次要和探索性疗效结局指标：基于次要和探索性分析，BCL组总标本体积（肿块切除加切缘刮除）较WL组高19 mL：68 vs 49 mL，均值比1.38（95% CI 1.23–1.55）；BCL组实际切除体积与目标体积比为1.5（65.2/42.2 mL），WL组未行仰卧位乳腺MRI故未计算目标体积。再切除率为BCL组12.9%（27/209）、WL组19.6%（41/209），治疗差异?6.7%（95% CI ?13.7至0.3）；BCL组阳性切缘者83%（25/30）和阴性切缘者1%（2/179）接受再切除，WL组分别为84%（37/44）和2%（4/165）。BCL组切缘刮除较少（53% vs 63%，治疗差异?10.0%[95% CI ?19.5至?0.6]），每例平均刮除次数较低：1.7±0.9 vs 2.1±1.3。两组腋窝清扫（13.9% vs 13.9%）和乳房缩小（6.2% vs 7.2%）比例相似；平均手术时间BCL组98.5±53.4 min，WL组83.5±48.8 min，治疗差异13 min（95% CI 5.0–21.0）；在实施≥20例BCL病例的两名外科医生中，BCL平均时间较WL多5 min（75 min vs 70 min）。实施1～4例BCL病例的外科医生PMR为19%，5～9例为10%，10～19例为13%，≥20例为14%。BCL组中0、1～4、5个端口放置比例分别为6%、12%、82%，PMR分别为8%、24%、12%；BCL组内、外、头、尾侧阳性切缘比例低于WL组（8%[16/209] vs 18%[37/209]），前或后侧阳性切缘比例两组相同（7%[15/209]）。
不良事件：基于安全性分析，不良设备效应（adverse device effects, ADEs）在BCL组为25.6%、WL组为28.3%；最常见ADEs（BCL vs WL）为阳性切缘（13.7% vs 21.2%）、导致再切除的close切缘（0.4% vs 2%）、乳房感染（3.1% vs 1.9%）和归因于Tegaderm敷料的接触性皮炎（6.2% vs 0%），皮炎均在去除敷料后缓解。1例BCL患者发生气胸，审查后归因于直接向胸壁注射麻醉剂而非BCL导丝。严重ADEs（serious ADEs, SADEs）在BCL组较少（15% vs 23%）；所有阳性或close切缘者均视为SADEs；视为SADEs的乳房感染在BCL组为0.9%、WL组为0.5%。
讨论与结论：讨论部分总结认为，与标准WL相比，BCL引导使非可触及浸润性乳腺癌和DCIS患者的PMR相对降低32%，具有临床意义；以最终病理作为分层变量（校正两组DCIS比例差异）的分析显示统计学显著性（p=0.019）；全部患者再切除率降低34%，验证了BCL系统的临床获益。所有患者均接受俯卧位乳腺MRI，研究显示了仰卧位MRI和BCL引导系统的附加价值。BCL在各患者亚组中PMR较低；在达到清晰切缘困难且MRI更准确描绘肿瘤范围的亚组（DCIS、浸润性小叶癌、极度致密乳腺）中，BCL使PMR降低超过60%。DCIS患者PMR由53%降至21%，绝对降低32%、相对降低61%；浸润性小叶癌由26%降至9%，绝对降低17%、相对降低64%。BCL系统包括Visualizer，可显示肿瘤形状及肿瘤至皮肤和胸壁距离，避免 mammographic compression 所致失真，改善手术规划，并免除术前疼痛性单独定位操作及与放射科协调。试验显示BCL系统风险极小，设备相关感染和血肿风险很低，与标准定位无差异；BCL组标本体积略高19 mL，但占平均总乳房体积850 mL的2.2%，临床意义不显著；BCL组血清肿率较高（9.2% vs 4.7%）；总体手术时间略长，但在更有经验的外科医生中平均差异5 min，临床意义不显著；BCL设计需仰卧位MRI，患者耐受良好且无ADEs；BCL系统限于MRI上肿瘤强化者。选择WL为对照因其历来为标准治疗且已有多个随机对照试验结果可用于估计对照臂PMR和样本量；无线方法（放射性或磁性粒子）与WL相比在多项大型前瞻性随机对照试验中未显示PMR或再切除率显著差异。与SHAVE试验相比，BCL组PMR相似但标本体积更小；MarginProbe组PMR高于BCL；Pegulicianine荧光对残留病变灵敏度49.3%、特异度85.2%，PMR绝对降低仅2.6%；电磁导航的阳性切缘降低尚未在前瞻性研究中验证。
研究结论翻译：总之，BCL系统的获益，包括PMR和再切除率降低的幅度，具有临床意义。获得获益的概率较高，尤其是在使用传统定位技术时PMR较高的肿瘤类型（DCIS和浸润性小叶癌）患者中。该设备在多个站点和操作者中具有可重复的性能，并且与WL同样安全。
