《Breast Cancer Research and Treatment》：Change in alcohol consumption and all-cause mortality among postmenopausal women diagnosed with breast cancer
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目的：关于乳腺癌诊断后饮酒与生存之间关联的证据尚不一致；因此，研究人员在一组乳腺癌幸存者人群中探讨了饮酒变化如何影响全因死亡率（all-cause mortality, ACM）。
方法：研究人员对美国癌症协会癌症预防研究-II营养队列（American
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目的：关于乳腺癌诊断后饮酒与生存之间关联的证据尚不一致；因此，研究人员在一组乳腺癌幸存者人群中探讨了饮酒变化如何影响全因死亡率（all-cause mortality, ACM）。
方法：研究人员对美国癌症协会癌症预防研究-II营养队列（American Cancer Society Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort，基线：1992–1993年）中1,558名被诊断为非转移性浸润性乳腺癌的绝经后女性（诊断时平均年龄：71岁）进行了前瞻性评估，考察其诊断前、诊断前至诊断后以及诊断后的饮酒变化。在每次评估中确定五个饮酒量类别；饮酒变化被分类为稳定、戒断、减少和增加。变化分别发生在诊断前中位2年和诊断后中位2年。采用Cox比例风险回归模型估计各变化组与ACM之间关联的校正风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。
结果：在中位随访12.6年期间，750名女性死亡（其中130例死于乳腺癌）。与稳定饮酒相比，戒断与ACM的关联因变化区间而异：诊断前（HR:0.91, CI:0.69–1.21）、诊断前至诊断后（HR:1.39, CI:1.12–1.73）、诊断后（HR:0.98, CI:0.70–1.35）。饮酒减少与ACM无关联。在诊断前每日饮酒≥1杯的女性中，饮酒量增加会升高ACM风险（HR:1.83, 95%CI:1.02–3.31）。
结论：在老年乳腺癌幸存者中，减少或戒断饮酒与ACM下降无关联。在诊断前每日饮酒≥1杯的女性中，诊断前饮酒量增加与更高的死亡率相关。研究结果可能受未控制的混杂因素、重度饮酒 prevalence 较低或持续变化时间不足等因素的限制。
论文解读文章：
一、研究背景与目的
随着乳腺癌幸存者数量的不断增加，改善其生活质量和生存的策略日益重要。饮酒已被确认为乳腺癌发生的既定危险因素，但饮酒与乳腺癌诊断后生存之间的关联研究相对较少，且已有研究结果并不一致。部分研究发现诊断前后饮酒与死亡率无关联，另一些研究则提示诊断时饮酒与较低的全因死亡率（ACM）相关，还有研究指出诊断后每日摄入至少6克酒精会增加乳腺癌特异性死亡风险。现有研究多将适度饮酒者与不饮酒者进行比较，但若将既往饮酒者归入不饮酒者类别，可能产生偏倚的效应估计。
目前关于饮酒变化随时间推移与乳腺癌女性生存关联的研究甚少。Newcomb等人的研究虽考察了诊断前后饮酒变化，但以不饮酒者为参照，而评估变化效应时，持续稳定饮酒是更合适的参照组。此外，减少和戒断是动机不同的两种行为，常未分别探讨，限制了针对减少饮酒的特定建议。基于此，研究人员利用美国癌症协会癌症预防研究-II（CPS-II）营养队列长达21年的重复饮酒测量数据，考察绝经后浸润性乳腺癌女性在三个时间区间——诊断前、诊断前至诊断后、诊断后——饮酒变化与ACM的关联。
二、研究设计与方法
研究纳入CPS-II营养队列中诊断前有饮酒史且具有足够饮酒测量次数的绝经后浸润性乳腺癌女性。排除基线不饮酒者、未经证实的浸润性乳腺癌诊断、诊断时非绝经后或远处转移者，以及随访第一年内死亡者以减少反向因果关系。最终分析样本按区间分别为：诊断前变化区间N=1,330（608例死亡），诊断前至诊断后变化区间N=1,558（750例死亡），诊断后变化区间N=975（467例死亡），各区间非互斥。
饮酒量通过1992年（基线）、1997、1999、2003、2007和2013年问卷自我报告，最多六次。研究采用多步骤数据协调方法：将1杯酒精饮料等同于14克乙醇，将饮酒频率转换为平均每日比例，并将每日乙醇摄入量分类为0、>0-<0.5、0.5-<1、1-<2和≥2杯/天。饮酒变化通过比较参与者两次饮酒测量所属类别来确定，分为稳定、戒断、减少和增加。变化评估覆盖三个时间区间：诊断前（基线饮酒与诊断前最后一次问卷比较，中位间隔2年）、诊断前至诊断后（诊断前最后一次问卷与诊断后第一次测量比较）、诊断后（诊断后第一次与第二次测量比较）。主要结局为全因死亡，次要结局为乳腺癌特异性死亡，通过国家死亡索引（NDI）截至2020年12月31日确定。采用Cox比例风险回归模型估计HR及95%CI，以稳定饮酒者为参照组，校正既往饮酒量、调查间隔时间、诊断年龄、分期、雌激素受体（ER）状态、吸烟和合并症等因素。敏感性分析包括限制于从不吸烟者、无重大合并症者、健康状况良好者、局部肿瘤者及ER+肿瘤者的亚组分析，以及每日饮酒≥1杯者的分析。
三、研究结果
饮酒变化分布：三个变化区间中，大多数改变饮酒行为的女性移至相邻类别。诊断前变化区间结束时，11.1%戒断、17.3%减少、19.0%增加、52.6%保持稳定；诊断前至诊断后区间53.9%稳定、14.4%戒断、20.2%减少、11.6%增加；诊断后区间56.6%稳定、9.2%戒断、17.5%减少、16.6%增加。
饮酒变化与全因死亡率：在所有变化区间中，减少和增加饮酒与ACM无关联。诊断前区间戒断与稳定相比，ACM有降低的提示性证据（HR:0.91, 95%CI: 0.69–1.21），但置信区间宽且包含零值。诊断前至诊断后戒断与稳定相比，ACM风险增加（HR:1.39, 95%CI: 1.12–1.73）。诊断后戒断与ACM无关联（HR:0.98, 95%CI: 0.70–1.35）。按基线合并症和自评健康状况进行的效应修饰分析显示，各变化区间均无统计学显著的效应修饰。
敏感性分析：在诊断前区间，限制于无重大合并症、从不吸烟、健康状况良好或局部肿瘤的分析中未观察到关联。在ER+肿瘤女性中，诊断前戒断与ACM增加相关（HR:1.34, 95%CI: 1.01–1.77）。在诊断前每日饮酒≤1杯的女性中，饮酒增加与更高的ACM风险相关（HR:1.83, 95%CI: 1.02–3.31）。诊断前至诊断后戒断与ACM的显著关联在敏感性分析中持续存在。在具有足够诊断后饮酒测量的亚组中，持续戒断与死亡率的关联不再具有统计学显著性。
四、讨论与结论
本研究是首批在美国乳腺癌幸存者队列中前瞻性考察饮酒变化（分别探讨减少和戒断）与死亡关联的研究之一。在随访长达21年的老年绝经后乳腺癌幸存者中，与稳定饮酒者相比，减少或戒断饮酒与ACM风险下降无关联，但关联因变化时机而异。与假设相反，诊断前至诊断后戒断与ACM风险增加相关，这一反直觉关联可能受该区间未捕获因素（如整体健康状况、治疗副作用或未测量的合并症）的混杂影响。诊断前区间中，戒断可能提示ACM下降，但未达统计学显著性。
研究发现约86%的乳腺癌幸存者在诊断后继续饮酒，约12%超过诊断前水平。减少饮酒的阴性结果和戒断的反向结果与其他研究一致。如果酒精通过不可逆途径影响死亡率，晚年行为改变可能无法改善生存。研究样本为老年绝经后女性（诊断时平均年龄71岁），且缺乏终生饮酒史数据；在更年轻女性队列中，饮酒戒断或减少可能产生更强关联，因为变化可能更早发生或持续时间更长。敏感性分析中持续戒断与死亡率关联减弱，支持长期持续戒断可能是产生可测量获益所需的观点。此外，样本整体饮酒量较低，仅约11%女性每日饮酒≥2杯；在每日饮酒≥1杯的女性中，诊断前饮酒增加与更高的ACM风险相关（HR:1.83, 95%CI: 1.02–3.31）。
观察到的饮酒变化可能受未知改变动机的混杂影响。虽然缺乏改变原因的直接数据，但研究人员按健康状况分层分析，在更健康女性中观察到诊断前戒断的死亡风险降低，而在健康状况较差女性中风险升高；在从不吸烟者中，戒断的保护性关联更为明显。这与既往研究担忧一致，即戒断者可能具有更接近既往饮酒者的风险特征，而能够继续饮酒者在行为和整体健康上可能不同于戒断者。
研究结论：在这组老年乳腺癌幸存者中，减少或戒断饮酒与全因死亡风险下降无关联。诊断前戒断（尤其健康状况良好的女性）可能提示生存改善。诊断前每日饮酒至少一杯者增加饮酒量与较差的生存结局相关。研究结果可能受未控制的混杂因素、该人群中重度饮酒缺乏以及变化持续时间不足以观察死亡率差异等因素限制。许多女性在乳腺癌诊断后继续饮酒的发现，凸显了在该人群中继续开展饮酒研究的必要性，特别是考虑到治疗、生存和行为改变交织的挑战。
