治疗药物监测指导的全剂量BrECADD成功治疗合并Dubin-Johnson综合征的晚期经典型霍奇金淋巴瘤：新型纯合ABCC2变异病例报告

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Successful treatment with BrECADD in a patient with Dubin-Johnson syndrome and classic Hodgkin lymphoma: a case report

　　

Dubin-Johnson综合征（DJS）由ABCC2/MRP2突变导致胆汁转运受损所致。MRP2也介导化疗药物的肝脏清除，但目前尚无成年DJS患者接受以蒽环类为基础化疗的数据。研究人员报告一例26岁男性晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）合并DJS患者，携带新型纯合ABCC2变异（c.2291G>A，p.Gly764Asp）。在帕博利珠单抗（pembrolizumab）预治疗后，给予全剂量BrECADD，并采集样本进行治疗药物监测（TDM），结果显示依托泊苷（etoposide）和多柔比星（doxorubicin）药代动力学正常。患者达到完全代谢缓解且无明显毒性。该病例表明，在DJS中TDM指导的全剂量蒽环类为基础化疗可行。

研究背景与问题：Dubin-Johnson综合征（DJS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ATP结合盒亚家族C成员2（ABCC2）基因功能缺失变异引起，该基因编码毛细胆管转运体多药耐药相关蛋白2（MRP2）。MRP2介导有机阴离子的胆汁排泄，其缺陷导致孤立性结合型高胆红素血症而不伴肝细胞损伤。MRP2同时参与铂类、长春碱类和蒽环类等化疗药物的肝脏清除。原文指出，DJS患者化疗的已发表临床药理学数据仅限于一例儿童病例，该病例报告长春新碱暴露升高约三倍，因此DJS患者治疗必须密切监测；而成年DJS患者接受含蒽环类联合化疗尚无数据。基于此，研究人员报告一例晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）合并DJS及新型纯合ABCC2变异的成人患者，在帕博利珠单抗和糖皮质激素预治疗后，采用全剂量BrECADD并系统TDM，评估蒽环类和依托泊苷药代动力学及治疗可行性。

关键技术与方法：本研究为单例病例报告，样本来源为1例26岁男性患者的临床资料、肿瘤活检组织、血浆样本及其父母样本。方法包括：临床与实验室评估；淋巴结切除活检确诊cHL并完成CD30、EBV免疫组化；基线及序贯¹⁸F-FDG-PET/CT评估分期和代谢肿瘤体积（MTV）；ABCC2基因分析及父母Sanger测序进行家系分离分析，按ACMG标准分类变异并计算REVEL评分；BrECADD首周期后于输注结束及72小时内采集血浆，用经验证液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）测定依托泊苷和多柔比星总血浆浓度并进行TDM和药代参数分析。

研究结果：
病例特征与诊断：通过临床、实验室、活检、影像和基因分析，研究人员发现患者表现为B症状、左腋窝淋巴结肿大及新发黄疸约5周，父母为表亲婚配，父亲疑似DJS。总胆红素6 mg/dL（参考<1.1），结合型高胆红素血症，C反应蛋白（CRP）156.2 mg/L；转氨酶正常，碱性磷酸酶轻度升高158 U/L（参考40–129）。活检确诊cHL混合细胞型，CD30表达且EBV阳性。基线¹⁸F-FDG-PET/CT示左腋窝、纵隔、脾及腹膜后受累，MTV 403 mL，Ann Arbor IIIB期，红细胞沉降率（ESR）81 mm/h（参考<11），Hasenclever国际预后评分（IPS）2（低白蛋白34 g/L和男性）。鉴别诊断包括肝淋巴瘤浸润、消失性胆管综合征（VBDS）、肝炎和DJS；因近亲婚配、父疑DJS、结合型高胆红素且肝酶正常，DJS最可能，但VBDS不能排除。基因分析显示ABCC2第18外显子纯合错义变异c.2291G>A；（p.Gly764Asp）（rs2038470660），为新变异，REVEL评分0.976，按ACMG标准分类为可能致病（likely pathogenic）[PM2_supporting，PM3_supporting，PP3_strong]。父母Sanger测序显示父亲纯合、母亲杂合，符合父亲DJS临床诊断并支持该新变异致病性；原文称此为首次描述的DJS伪显性遗传（pseudodominant inheritance）病例。

治疗策略与药代动力学监测：通过多学科讨论，研究人员采用序贯策略：口服泼尼松100 mg预治疗5天，随后静脉帕博利珠单抗200 mg一周期，作为不依赖MRP2的减瘤治疗并可能排除副肿瘤性VBDS；之后给予BrECADD，并对可能经MRP2排泄的依托泊苷（150 mg/m² BSA；绝对剂量307 mg）和多柔比星（40 mg/m² BSA；绝对剂量82 mg）进行系统TDM。帕博利珠单抗单周期后3周¹⁸F-FDG PET/CT显示MTV（SUV4.0阈值）由403 mL降至58 mL，降低85%，胆红素同步下降。随后按标准剂量开始联合化疗；于输注结束（依托泊苷1 h、多柔比星0.5 h）及72小时内用LC/MS/MS定量总血浆浓度。TDM显示依托泊苷和多柔比星消除未受损，允许全剂量继续。首周期BrECADD后发生发热性中性粒细胞减少，经经验性抗生素治疗，未检出病原。

疗效与安全性：通过序贯¹⁸F-FDG-PET/CT再分期，1周期帕博利珠单抗联合2周期BrECADD后达到完全代谢缓解（MTV 0 mL），并在4个标准剂量BrECADD周期后维持。治疗耐受性极好，无额外临床显著毒性。原文报告的药代参数显示，多柔比星和依托泊苷的系统暴露未超过常规体表面积剂量成人肿瘤患者报告范围，计算消除半衰期未提示药物延长消除。研究人员认为，该ABCC2错义变异c.2291G>A在标准剂量下未关键性损害依托泊苷或多柔比星消除，这与既往儿童DJS患者长春新碱水平显著升高不同；可能涉及药物特异性MRP2贡献及变异特异性残余MRP2功能差异，尚待阐明。原文还提到，既往发生长春新碱暴露过高的DJS患者在接受标准剂量多柔比星后也观察到正常药代动力学和药物暴露。

讨论部分总结：原文指出，这是据研究人员所知首例成年DJS患者成功接受全剂量蒽环类联合化疗。TDM支持该变异未关键性损害标准剂量依托泊苷和多柔比星清除；但DJS遗传异质性提示结果不能推广至所有（可能）致病ABCC2变异，给予MRP2底物化疗时仍建议TDM和临床监测。研究人员提出的务实策略包括：以非肝清除药物帕博利珠单抗作为减瘤桥接、系统TDM检测药物暴露变化、准备剂量调整；糖皮质激素和检查点抑制剂预治疗具有减瘤及以治疗反应辅助排除（ex juvantibus）VBDS或肝浸润的双重目的。新纯合变异扩展了ABCC2相关DJS突变谱，REVEL高分支持功能受损，但尚待功能鉴定。局限性为单例设计和缺乏功能性转运体实验；优势为前瞻性整合TDM、完整记录从诊断至确认缓解的治疗过程及新变异表征。研究结论翻译：总之，全剂量BrECADD化疗在晚期cHL合并DJS中可行。然而，鉴于DJS遗传背景的异质性，研究人员推荐TDM以建立合理且个体化的框架，并在这一罕见临床情境中安全给予MRP2底物化疗。