卵泡刺激素α（Follitropin Alfa）药代动力学变异性：一项系统综述

《Clinical Pharmacokinetics》：The Variability in the Pharmacokinetics of Follitropin Alfa: A Systematic Review

　　

摘要专业翻译 背景：尽管关于卵泡刺激素α（follitropin alfa）药效动力学的研究已相当广泛，但对其药代动力学变异性的系统综合评估仍属空白。理解卵泡刺激素α药代动力学的个体间及个体内变异性，可能有助于通过降低全身暴露（systemic exposure）的变异性来优化给药策略。本系统综述旨在表征卵泡刺激素α药代动力学的变异性特征。 方法：研究人员检索了Embase、PubMed、Scopus数据库，并对纳入文献的引文进行追溯检索，检索时间自各数据库建库起至2025年11月10日。纳入标准为：在人体中开展、以英文发表、报告了卵泡刺激素α药代动力学、给药途径及给药方案的研究。 结果：共评估了15项符合条件的研究。静脉给药后，卵泡刺激素α的药代动力学由二室模型（two-compartment model）描述；肌内或皮下给药后，则由具有一级吸收（first-order absorption）的一室模型（one-compartment model）描述。卵泡刺激素α呈剂量比例性药代动力学特征（dose-proportional pharmacokinetics）。多次皮下给药后，表观清除率（apparent clearance）报告了中等程度的个体间变异性（26–42%）。体重影响皮下给药卵泡刺激素α的药代动力学。在以下比较中观察到卵泡刺激素α的药代动力学特征具有可比性：（i）原研药与生物类似药制剂之间；（ii）健康个体与不孕个体之间；（iii）皮下与肌内给药途径之间。 结论：基于体重的卵泡刺激素α给药方案可能降低药代动力学个体间变异性。然而，这种变异性的降低是否能转化为更一致的卵巢反应仍不明确，有待进一步研究。

论文主体部分学术性总结

1 引言

重组人卵泡刺激素（recombinant human follicle-stimulating hormone, FSH）在女性和男性不孕症的药物管理中发挥重要作用。卵泡刺激素α（follitropin alfa）是最广泛使用的外源性重组人FSH制剂之一，其临床应用包括：（i）治疗无排卵性不孕女性；（ii）在接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）的女性中进行控制性卵巢过度刺激（controlled ovarian hyperstimulation, COH）；以及（iii）刺激低促性腺激素性性腺功能减退（hypogonadotropic hypogonadism）男性的精子发生。

在COH中，卵泡刺激素α用于促进卵泡生长和成熟，增加可用于体外受精等ART程序的卵母细胞数量。优化取卵时获得的卵母细胞数量对于最大化ART成功率（如活产率）至关重要，同时需最大限度降低卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome）的风险。接受标准剂量卵泡刺激素α的女性，其卵巢反应（通常以获取的卵母细胞数量衡量）存在显著个体差异。例如，每日150 IU（平均总剂量：1560 IU）的剂量平均可产生5至17个卵母细胞。这种个体间变异性可能归因于卵巢对FSH敏感性的差异、卵泡刺激素α药代动力学变异性，或两者兼有。当前指南推荐使用窦卵泡计数（antral follicle count, AFC）和抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone, AMH）预测卵巢反应并指导卵泡刺激素α给药剂量，而年龄和体质指数（body mass index, BMI）则不被推荐作为考量因素。鉴于体重对药代动力学过程的公认影响，其在卵泡刺激素α药代动力学变异性中的作用值得研究。此外，每日皮下（最常见的给药途径）给药可能导致FSH浓度波动，可能造成卵巢刺激的不一致性。目前，卵泡刺激素α的药代动力学特征仍不明确，仅有2个群体药代动力学模型可用。已有研究多聚焦于ART周期中的药效动力学结局。药效动力学变异性固然重要，但药代动力学变异性同样不可或缺，因其可能构成临床反应个体间变异性的来源之一。本系统综述旨在评估卵泡刺激素α药代动力学的变异性，为理解全身暴露的变异性奠定基础，并支持未来给药策略的优化。

2 方法

2.1 注册与文献检索

本系统综述方案已在PROSPERO注册（CRD42023472533），方法遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses, PRISMA）指南。研究人员在PubMed、Embase和Scopus中进行了自建库至2024年7月1日的文献检索，并于2025年11月10日进行了数据库更新检索。此外，通过审查纳入文章的参考文献识别了额外研究。检索词为["pharmacokinetic*" OR "dose"] AND ["follitropin alfa" OR "follitropin alpha" OR "follicle stimulating hormone"]，并根据数据库语法进行调整。

2.2 纳入标准

纳入标准为：在人体中开展（不限于女性）、以英文发表、报告了卵泡刺激素α的药代动力学、给药途径和给药方案的研究。非原创性研究（如综述、社论、会议记录和病例报告）及未全文发表的研究（如短篇通讯、致编辑信、评论和会议摘要）被排除。

2.3 研究筛选

两位独立评审员对每篇文章的标题和摘要进行筛选，随后阅读全文以确定是否符合纳入标准，分歧通过共识解决，必要时由第三位评审员裁决。

2.4 数据提取与分析

研究人员使用标准化数据收集表提取信息，包括研究国家、研究设计、样本量、研究人群人口学特征（年龄、体重和BMI）、所用卵泡刺激素α的详细信息（品牌、给药方案和给药途径）、FSH浓度采样计划、药代动力学参数估计值（达峰时间T_max、半衰期、吸收速率常数、末端消除速率常数、生物利用度、清除率、分布容积和体内平均滞留时间）以及药物暴露指标（最大FSH浓度C_max和FSH浓度-时间曲线下面积AUC）。C_max和AUC均基于总给药剂量进行归一化处理，以促进研究间比较。对于报告群体药代动力学模型的研究，额外收集了模型构建所用FSH浓度数量、COH持续时间、药代动力学分析软件、模型评价方法、模型结构、药代动力学参数估计值、协变量关系、个体间变异性（between-subject variability, BSV）、个体内不同给药场合间变异性（between-occasion variability, BOV）和残差未解释变异性（residual unexplained variability, RUV）等数据。提取的数据由独立作者交叉验证，采用描述性统计（均值±标准差）进行汇总。

3 结果

3.1 研究特征

共纳入15项符合条件的研究，其中67%在欧洲开展。所有研究均不涉及男性受试者。大多数研究（80%，12/15）在垂体下调后的健康女性中进行，其余研究（20%，3/15）聚焦于接受ART的女性。所有女性均处于育龄期，年龄18至39岁。最常使用的卵泡刺激素α品牌为Gonal-F^?（93%，14/15；原研药），其次为生物类似药Ovaleap^?（13%，2/15）和Bemfola^?（7%，1/15）。两项研究比较了原研药与生物类似药的药代动力学。四项研究比较了不同给药途径（皮下与静脉/肌内/阴道）的药代动力学，其中一项研究了肥胖（BMI范围：19–43；均值：28 kg/m²）对肌内或皮下给药后卵泡刺激素α吸收的影响。四项研究表征了每日多次皮下注射后卵泡刺激素α在稳态下的药代动力学。一项研究评估了300 IU卵泡刺激素α经多剂量制剂（600 IU/mL，即给药0.5 mL）与标准单剂量制剂（300 IU/mL，即给药1 mL）皮下给药的区别。另一项研究考察了重组人促黄体生成素与卵泡刺激素α之间的药代动力学和药效动力学相互作用。两项研究开发了群体药代动力学模型，以表征接受ART女性每日皮下给药卵泡刺激素α的药代动力学。

3.2 卵泡刺激素α的药代动力学变量

所有研究中评估的卵泡刺激素α剂量均反映临床实践用量（75–450 IU/日）。在高达300 IU的剂量范围内，卵泡刺激素α表现出剂量比例性药代动力学特征，以皮下和静脉给药后的AUC和C_max为评估指标。单次静脉给药后的FSH浓度-时间曲线由二室模型描述，肌内和皮下给药后则由具有一级吸收的一室模型描述。

3.3 吸收

单次静脉给药后的剂量归一化C_max（0.23 IU/L/IU）比皮下给药（0.03 IU/L/IU）和肌内给药（0.02 IU/L/IU）高出近10倍。卵泡刺激素α经阴道给药（阴道壁皮下注射）吸收最快（T_max：5.3 ± 3.5 h；吸收半衰期：1.4 ± 1.1 h），其次为皮下给药（T_max：19.5 ± 6.9 h；吸收半衰期：4.8 ± 3.3 h）和肌内给药（T_max：25.0 ± 10.0 h；吸收半衰期：8.3 ± 3.7 h）。值得注意的是，各研究的FSH采样计划时间相似，这是T_max可靠性的重要决定因素。卵泡刺激素α的吸收是限速步骤，因为每日皮下给药后的吸收速率（常数：0.022 h^?1）慢于消除速率（常数：0.063 h^?1），这一现象称为翻转或吸收速率限制性动力学。皮下给药（66% ± 39%）与肌内给药（76% ± 30%）之间的全身生物利用度存在轻微差异。两种给药途径的生物利用度个体间变异性约为40–60%。

3.4 分布

单次静脉给药后，卵泡刺激素α分布于细胞外液空间，初始分布半衰期约为2 h。初始分布容积为4 L，与血清容积吻合良好。稳态分布容积介于9至11 L之间，接近细胞外水容积。未确定卵泡刺激素α的组织或特定器官分布。

3.5 消除

单次给药后，肌内给药（37.0 ± 25.0 h）和皮下给药（36.8 ± 13.7 h）的终末半衰期约为静脉给药（18.8 ± 7.6 h）的两倍。接受间歇性（每3天）阴道给药的患者消除较慢，终末半衰期延长（70.0 ± 13.7 h）。每日皮下给药4天后达到稳态，终末半衰期介于16至36 h之间。单次皮下、肌内和静脉给药后的平均表观清除率分别为0.84 L/h、0.77 L/h和0.60 L/h。单次静脉给药后，肾清除率为0.07 L/h，体内平均总滞留时间约为18 h。健康女性（0.74 L/h）与接受ART者（0.80 L/h）每日皮下给药后的平均表观清除率相当。皮下给药150 IU后，尿中原形排泄的累积量（13 ± 11 IU）仅占给药剂量的9%。

3.6 药物暴露（AUC）

皮下给予相同剂量卵泡刺激素α后观察到AUC的个体间变异性。例如，单次皮下给予150 IU后，剂量归一化AUC_0–inf介于1至3 IU·h/L/IU之间（3倍变异性）。单次肌内和静脉给予150 IU后的剂量归一化AUC_0–inf分别为1.37 ± 0.44 IU·h/L/IU和1.92 ± 0.61 IU·h/L/IU。接受间歇性阴道给药（每3天300 IU）的受试者，其AUC_0–t（1724 ± 596 IU·h/L）显著高于每日皮下给药（150–225 IU/日）者（1105 ± 227 IU·h/L），p = 0.011。

3.7 影响卵泡刺激素α药代动力学变异性的因素

原研药与生物类似药产品的药代动力学相似。例如，Ovaleap^?与Gonal-F^?之间的T_max、C_max、终末半衰期、表观清除率、表观分布容积和AUC几乎相同。Bemfola^?与Gonal-F^?之间的C_max、T_max、终末半衰期和AUC_0–192也几乎相同。体质指数不影响皮下或肌内给药卵泡刺激素α的吸收。然而，BMI较高的女性，其肌内给药（p = 0.01；Pearson相关系数r：?0.64）和皮下给药（p = 0.03；r：?0.53）的C_max和AUC_0–t均显著降低。两个群体药代动力学模型均未评估个体内不同给药场合间变异性。Karlsson等人开发的模型中，卵泡刺激素α的吸收速率常数随BMI增加而降低（BMI每增加1个单位，吸收速率常数降低0.002 h^?1）。所考察的协变量（年龄、体重、身高、BMI、肌酐清除率和种族）均不影响表观清除率，表观清除率与相对较低的BSV（26%）相关。Ebid等人开发的模型强调，随着体重增加，表观分布容积和清除率均增加。表观分布容积的BSV（13%）相对低于表观清除率（42%）。两个群体药代动力学模型均将基线内源性FSH浓度的时间变化贡献纳入模型，以促进药物暴露的预测。

4 讨论

卵泡刺激素α是ART中COH方案的常用药物。遗憾的是，标准剂量卵泡刺激素α的卵巢反应在女性间存在差异。本综述发现，皮下给药卵泡刺激素α的表观清除率存在中等程度的个体间变异性，这导致了FSH浓度的中等程度波动。体重被确定为影响卵泡刺激素α药代动力学的因素，尽管其并非处方指南推荐的考量因素。此外，卵泡刺激素α的药代动力学在（i）原研药与生物类似药之间，（ii）健康个体与不孕个体之间，以及（iii）皮下与肌内给药途径之间具有可比性。这支持药效动力学变异性与体重共同作用，可能构成全身暴露和下游临床反应变异性的来源。这些发现表明，基于体重的给药方案可能降低药物暴露的变异性，从而可能减少卵泡刺激素α全身暴露的个体间变异性。需要进一步纳入药代动力学和药效动力学数据的研究，以确定最佳药物暴露，从而指导更精准、更有效的处方决策。

阴道给药虽然不常见，但吸收较皮下途径更快，因为阴道给药途径具有较大的药物吸收表面积且血供丰富。相比之下，肌内和皮下给药后较慢的吸收速率可能反映了卵泡刺激素α的淋巴转运。剂量归一化C_max在单次静脉给药后高于肌内和皮下给药，这与血管外给药后较低的生物利用度一致。

肌内和皮下给药后的终末半衰期长于静脉给药，提示卵泡刺激素α在皮下给药时表现出吸收速率限制性药代动力学。这意味着药物从注射部位进入血液的吸收速率，而非其从体内的消除速率，主导其药代动力学行为。阴道给药后延长的终末半衰期与corifollitropin alfa（69 h）相似，可实现较低频率的给药（如每3天一次），与每日皮下给药方案形成对比。虽然降低给药频率为患者提供了更大的便利性，但也限制了治疗周期内优化卵泡刺激素α剂量的机会。

每日多次皮下给药后观察到约24 h的终末半衰期，因此稳态通常在每日给药4天后达到。这与当前临床实践中固定剂量每日给药5天、随后根据卵泡发育和激素监测进行调整的做法一致。

静脉给药后，约10%的卵泡刺激素α剂量以原形经尿液消除。卵泡刺激素α的大分子量（约31 kDa）限制了其通过肾小球的滤过。肝脏被认为是主要的消除途径。鉴于卵泡刺激素α是内源性FSH的重组形式，具有相似的分子结构和生物活性，其代谢途径合理推测与内源性FSH一致，后者主要在肝脏代谢。因此，中度肾功能损害患者无需调整剂量。

图2中观察到的AUC研究间显著差异凸显了已发表药代动力学研究中全身暴露的异质性。由于AUC是剂量需求的关键决定因素，这种变异性具有重要的临床意义，可能导致卵巢刺激不足或过度。观察到的差异可能是多因素的，反映了卵巢功能、垂体抑制方案和生物分析测定方法的差异。因此，应谨慎跨研究比较绝对AUC值。并非所有研究的AUC值均针对基线内源性FSH进行了校正。在所有研究中，受试者均接受了促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的垂体下调以抑制内源性FSH分泌，从而最大限度地减少对外源性卵泡刺激素α药代动力学评估的干扰。虽然垂体抑制可显著降低内源性FSH浓度，但可能无法实现完全抑制，低残留浓度及轻微的个体内和个体间变异性可能持续存在。这些发现强调需要更高程度的方法学标准化以改善跨研究可比性。

与此一致，两个群体药代动力学模型均将内源性FSH的时间变化贡献纳入模型。给予卵泡刺激素α后测得的血清FSH浓度反映了内源性和外源性FSH的组合。因此，尽管垂体抑制最大限度地减少了内源性FSH的影响，但在准确表征全身暴露时，考虑残留的内源性成分仍然很重要。未能校正内源性FSH浓度可能导致全身暴露的适度高估。

Ebid等人开发的群体药代动力学模型中，体重增加与表观清除率和分布容积增加相关，分别解释了表观清除率和分布容积变异性的约14%和13%。