自身免疫与炎症衰老在男性不育中的作用

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Autoimmunity and Inflammaging in Male Infertility

　　

男性因素单独或与女性因素共同导致了约40%-50%的不孕不育夫妇。在男性不育谱系中，越来越多的证据表明自身免疫机制和慢性炎症可损害精子发生、精子功能和生殖结局。睾丸免疫豁免的破坏、血睾屏障（blood-testis barrier, BTB）功能障碍、局部炎症通路以及抗精子抗体（antisperm antibodies, ASA）是目前特征最明确的免疫介导机制，尽管其临床相关性存在差异，且许多机制性观察仍源自临床前模型。系统性自身免疫性和慢性炎性疾病也可能通过炎症细胞因子、下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）轴的内分泌失调、性功能障碍以及治疗相关的性腺毒性影响男性生殖功能。新兴数据还提示肠道-睾丸轴和年龄相关的低度炎症（炎症衰老，inflammaging）可能是睾丸免疫重塑、氧化应激和生殖功能下降的潜在促成因素。本叙述性综述旨在涵盖疾病特异性的现有综述，并综合主要发表于2010年至2026年间的原创研究、临床研究和系统综述。研究人员区分了成熟的临床证据与实验性或假说生成性数据，并讨论了其对生育力保存、辅助生殖和个体化管理的影响。将生殖免疫学整合到男性不育的临床评估中，可能有助于改善风险分层，同时避免对仍然有限的免疫生物标志物和治疗证据的过度解读。

文献检索

本综述在PubMed、Scopus和Web of Science中进行文献检索，重点关注2010年至2026年间发表的研究，同时保留了直接相关的早期里程碑式研究。更新特别考虑了2024-2025年发表的最新系统综述、大型流行病学研究和孟德尔随机化分析。检索词包括男性不育、生殖免疫学、自身免疫、自身免疫性疾病、抗精子抗体、免疫介导性不育、系统性红斑狼疮、睾丸自身免疫、炎症、风湿病、结缔组织病、肠道微生物群、炎症衰老和辅助生殖技术等组合。最终文献检索/更新于2026年7月1日进行。

证据评估与证据等级

为了进行叙述性解释，证据按研究设计进行了定性分组。系统综述、荟萃分析、临床指南和大型人群研究在流行病学和临床结论中被优先考虑；前瞻性队列和随机临床试验被认为是可获得的最强初级临床证据；回顾性队列、病例对照研究、横断面研究和小型病例系列被解释为关联性证据；动物或体外实验用于支持机制合理性而非直接的临床推断。孟德尔随机化研究被视为强化假设的遗传学证据，但不能替代干预性试验。

文献综述

睾丸免疫豁免的破坏——男性不育的局部免疫介导机制

睾丸被认为是一个免疫豁免器官，这种状态保护发育中的生殖细胞免受系统性免疫反应的影响。这种豁免主要由血睾屏障（BTB）维持，BTB是由支持细胞之间的紧密连接形成的特化结构，连同间质细胞、管周细胞和睾丸微环境内驻留免疫细胞的更广泛的免疫调节作用共同维持。BTB在生精小管内建立了物理和免疫区室化，从而将减数分裂后的生殖细胞与系统性免疫监视隔离开来。此外，睾丸微环境通过支持细胞分泌转化生长因子-β（TGF-β）等免疫调节因子，以及驻留巨噬细胞呈现耐受表型，积极促进局部免疫耐受。实验模型显示，调节性T细胞（Tregs）的耗竭会导致严重的自身免疫性睾丸炎，其特征是CD4⁺T细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润，以及产生损害精子功能的抗精子抗体（ASA）。支持细胞还通过视黄酸信号传导维持免疫调节环境，其中9-顺式视黄酸调节Treg分化并抑制自身反应性淋巴细胞，但这些发现完全来自临床前模型。炎症机制可通过局部感染、组织损伤或BTB破坏触发，也可源于全身性自身免疫性疾病、代谢炎症和肠道微生物群改变。一旦启动，这些过程可激活固有免疫通路，促进细胞因子释放，并损害支持细胞功能、间质细胞类固醇生成和精子发生。固有免疫细胞也发挥作用：失调的自然杀伤T（NKT）细胞可驱动慢性睾丸炎，而NLRP3炎症小体的过度活化会促进IL-1β和IL-18分泌，导致生殖细胞凋亡。肠道-睾丸轴已成为连接肠道微生物组成、系统性免疫激活和睾丸功能的框架。在炎症模型中，NF-κB信号为NLRP3炎症小体激活提供启动信号，而线粒体功能障碍和活性氧（ROS）提供扩增信号，形成自我放大的炎症-氧化循环。代谢炎症提供了另一个桥梁，肥胖和胰岛素抵抗可通过NF-κB/NLRP3通路损害间质细胞类固醇生成和BTB完整性。异常血管生成可能作为另一个局部放大器，过度的VEGF-A驱动的血管生成促进免疫细胞浸润。

抗精子抗体

血睾屏障（BTB）的破坏可将精子抗原暴露于免疫系统，导致抗精子抗体（ASA）的产生。ASA可通过多种机制损害男性生育力：它们可结合精子尾部降低活力，干扰获能和顶体反应，并通过阻断IZUMO1等精子-卵子融合蛋白直接抑制受精。ASA还与氧化应激增加和精子DNA碎片化有关。根据美国泌尿外科协会和美国生殖医学学会的现行指南，由于诊断方法缺乏标准化以及阳性结果的临床意义不确定，不推荐在男性不育的初始评估中常规检测ASA。当进行ASA检测时，最常用的方法是混合抗球蛋白反应（MAR）试验和免疫珠试验。临床上显著ASA介导的不育症患病率相对较低，约为2-6%。从治疗角度看，辅助生殖技术是主要管理选择。宫腔内人工授精（IUI）可绕过宫颈粘液屏障，但无法消除ASA对获能、顶体反应或精卵相互作用的干扰。在严重精子自身免疫化情况下，胞浆内单精子注射（ICSI）因直接绕过ASA施加的功能障碍而常被优先选择，但现有荟萃分析并未证明在所有ASA阳性夫妇中ICSI均优于常规IVF。皮质类固醇曾被用于减少ASA产生，但由于疗效不一致和潜在不良反应，不推荐对孤立的ASA阳性进行常规免疫抑制。

系统性自身免疫与男性不育——中枢耐受与男性生殖自身免疫

自身免疫调节因子（AIRE）是中枢免疫耐受的关键调节因子。雄激素通过与雄激素受体（AR）结合，招募AR至AIRE启动子区域并增强AIRE转录，使男性的胸腺AIRE表达高于女性。这一雄激素-AR-AIRE轴可能通过加强自身反应性T细胞的中枢清除，有助于降低男性中某些T细胞介导的自身免疫病的患病率。当AIRE功能降低或缺失时，组织限制性抗原在胸腺中的呈递受损，允许自身反应性淋巴细胞逃逸阴性选择。在实验模型中，AIRE缺陷与无菌性附睾炎、炎症浸润和生育力受损相关。

系统性自身免疫病与男性不育

目前尚无全球公认的男性自身免疫病患病率，一项包含81种自身免疫病的汇总估计显示男性总体患病率约为2.7%。系统性自身免疫病可通过多种途径影响男性生殖功能：疾病活动相关的慢性炎症和促炎细胞因子可直接损害精子发生和性腺功能；针对内分泌器官的自身免疫可导致HPG轴失调；疾病相关血管病变和纤维化可影响睾丸灌注；治疗药物如环磷酰胺具有明确的性腺毒性。例如，系统性红斑狼疮（SLE）患者中，疾病活动度和累积器官损伤与精子质量下降相关；类风湿关节炎（RA）患者中，抗精子抗体阳性率升高；脊柱关节炎患者中，TNF-α水平升高与精子参数异常相关。多发性硬化（MS）患者的生育力受疾病本身和治疗药物的双重影响。

炎症衰老与男性生育力

炎症衰老是指与年龄相关的慢性低度炎症状态，由免疫系统衰老、细胞衰老和内脏脂肪积累等因素驱动。其特征是促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和CRP水平升高。在男性生殖系统中，炎症衰老可通过诱导氧化应激、损害支持细胞和间质细胞功能、破坏BTB完整性以及促进生殖细胞凋亡来加速与年龄相关的睾丸功能衰退。衰老过程中睾丸微环境的免疫重塑，包括巨噬细胞表型转变和Treg功能下降，可能进一步削弱睾丸免疫豁免。此外，衰老相关的肠道菌群变化可能通过肠道-睾丸轴加剧系统性炎症。