《Clinical Rheumatology》：Incidence and prevalence of connective tissue disease (CTD)-associated interstitial lung disease in the United States
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目的：间质性肺病（ILD）是结缔组织病（CTDs）的肺部表现。目前关于CTD-ILD流行病学的数据有限；因此，本研究旨在估算美国CTD-ILD的发病率和患病率，包括总体及各CTD-ILD亚型。
方法：研究人员从Optum?去标识化电子健康记录数据集（Optum
目的：间质性肺病（ILD）是结缔组织病（CTDs）的肺部表现。目前关于CTD-ILD流行病学的数据有限；因此，本研究旨在估算美国CTD-ILD的发病率和患病率，包括总体及各CTD-ILD亚型。
方法：研究人员从Optum?去标识化电子健康记录数据集（Optum? EHR）和MarketScan?商业及Medicare美国数据库中，识别出2019年至2024年间患有CTD-ILD及类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌病（IIM）、混合性结缔组织病（MCTD）和干燥综合征（SjD）的患者。
结果：在已识别的CTD患者中，ILD存在于4.3%（n = 21,366/496,690；Optum? EHR）和3.2%（n = 7,521/234,468；MarketScan）。该比例在SSc患者中最高（Optum? EHR：20.3%；MarketScan：21.1%）。在Optum? EHR和MarketScan中，大多数CTD-ILD患者为女性，中位年龄分别为64岁和56岁；种族信息仅在Optum? EHR中可用，其中72.1%被归类为白种人。经年龄和性别校正后的发病率为每100,000人年7.6例和10.0例，校正后的患病率为每100,000人46.7例和43.4例。各CTD亚型的发生率存在差异，在两个数据库中RA-ILD最高，MCTD-ILD最低。无论亚型如何，CTD-ILD的粗发生率在女性患者、年龄≥65岁的患者以及非洲黑人血统患者中均较高。
结论：两个规模庞大、人口统计学特征不同的美国数据库之间，经年龄和性别校正的CTD-ILD发病率和患病率估计值具有一致性，提供了CTD-ILD频率和分布的当代人群水平估计，可为疾病筛查和患者护理提供参考。
论文解读
研究背景与目的
间质性肺病（ILD）是一类以肺实质血管损伤和纤维化为特征的肺部疾病，是结缔组织病（CTDs）常见的肺部表现，可见于类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌病（IIM）、混合性结缔组织病（MCTD）和干燥综合征（SjD）等多种CTD亚型。CTD-ILD患者常出现呼吸困难、咳嗽和疲劳等症状，生活质量显著受损，且与单纯CTD患者相比生存预后更差。ILD是此类患者的主要死亡原因之一，不同CTD亚型患者的5年生存率介于73%至85%之间。然而，由于疾病认知不足、早期检测缺乏以及症状隐匿或非特异性，CTD-ILD的诊断和临床管理面临诸多挑战。尽管CTD-ILD带来了巨大的患者和社会经济负担，目前获批的治疗方案却十分有限，仅托珠单抗（tocilizumab）获批用于SSc-ILD，尼达尼布（nintedanib）获批用于SSc-ILD及具有进行性纤维化表型的CTD-ILD患者，这凸显了开发更优治疗策略的迫切未满足临床需求。
目前关于CTD-ILD患病率和发病率的人群流行病学数据仍然有限。现有研究大多针对较常见的单一CTD亚型分别进行，采用不同的定义和/或病例识别算法，导致难以形成CTD-ILD患病率和发病率的整体图景，尤其是对较少见亚型的认知存在明显空白。由于ILD风险和进展在不同CTD亚型间存在差异，深入了解其流行病学特征对于指导筛查、诊断和干预策略至关重要。因此，本研究旨在利用经过验证的ILD算法，应用于美国两个大型数据库，估算CTD-ILD总体及各亚型的发病率和患病率。
研究设计与关键方法
本研究为回顾性队列研究，数据来源于美国两个大型互补数据库：Optum?去标识化电子健康记录数据集（Optum? EHR）和MarketScan?商业及Medicare数据库。Optum? EHR覆盖超过1.15亿个体，包含人口统计学数据和实验室结果、药物、手术、诊断和住院等临床特征；MarketScan数据库则收录了参加雇主赞助健康保险的在职成人和退休人员的健康保险索赔记录。研究对象为2019年1月1日至2024年12月31日期间，年龄≥18岁、患有RA-ILD、SSc-ILD、SLE-ILD、IIM-ILD、MCTD-ILD或SjD-ILD的成人患者。CTD诊断采用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码识别；ILD诊断在CTD诊断前后365天内确认。由于缺乏针对各CTD-ILD亚型的验证算法，研究统一采用经验证的RA-ILD算法以最小化变异。为识别新发病例，研究采用1年洗脱期，要求患者在指数日期前至少有1年的入组记录且该年内无ILD诊断编码。研究还进行了三项敏感性分析：采用更广泛的ILD相关ICD-10编码列表；将研究期间入组要求从≥1天改为≥365天；将具有多种CTD诊断的患者单独归入多CTD-ILD组。主要结局指标为2019年至2024年间CTD-ILD总体及各亚型的发病率（每100,000人年）和患病率（每100,000人），并采用美国人口普查局的人口数据按年龄和性别进行校正。
研究结果
人群特征：从Optum? EHR的45,380,937例和MarketScan的33,993,182例合格个体中，分别识别出496,690例和234,468例CTD患者。在所有CTD患者中，SSc患者的ILD比例最高（20.3%–21.1%），其次为MCTD（10.1%–11.3%），其他亚型依次为IIM（4.5%–10.1%）、SjD（3.4%–4.0%）、SLE（3.3%–3.7%）和RA（2.7%–3.7%）。CTD-ILD患者中大多数为女性（Optum? EHR为76.3%，MarketScan为77.5%），中位年龄分别为64岁和56岁。在Optum? EHR中，RA-ILD患者平均年龄最大（中位67岁），IIM-ILD和MCTD-ILD患者最年轻（中位58岁）。多数CTD-ILD患者为白种人（72.1%），但非洲黑人血统患者在SLE-ILD（30.3%）、IIM-ILD（24.5%）和MCTD（32.3%）中的比例高于其他亚型（14.0%–17.1%）。
主要分析：发病率：研究期间在Optum? EHR中识别出11,097例新发CTD-ILD病例，MarketScan中为1,925例。CTD-ILD粗发病率为Optum? EHR每100,000人年8.0例，MarketScan每100,000人年6.4例。经年龄和性别校正后，两个数据库的发病率相近（Optum? EHR为7.6，MarketScan为10.0每100,000人年）。各CTD亚型间经校正的发病率存在差异，RA-ILD最高（Optum? EHR为3.9，MarketScan为5.3每100,000人年），MCTD-ILD最低（两个数据库均为0.6每100,000人年）。女性患者的CTD-ILD粗发病率至少为男性的两倍（Optum? EHR：10.6对4.4；MarketScan：9.8对2.8每100,000人年），女性与男性比值范围为1.9至6.7。年龄≥65岁患者的粗发病率比18–64岁患者高至少3倍（Optum? EHR：16.4对5.5；MarketScan：23.8对6.0每100,000人年）。在Optum? EHR中，非洲黑人血统个体的粗发病率（11.0每100,000人年）略高于亚洲人（8.7）和白种人（7.7）。
主要分析：患病率：CTD-ILD总体粗患病率在Optum? EHR中较高（每100,000人47.1例），MarketScan中较低（每100,000人22.1例）。经年龄和性别校正后，两个数据库的患病率相近（Optum? EHR为46.7，MarketScan为43.4每100,000人）。各亚型间经校正的患病率以RA-ILD最高（Optum? EHR为22.8，MarketScan为23.4每100,000人），MCTD-ILD最低（Optum? EHR为4.2，MarketScan为3.1每100,000人）。女性粗患病率始终高于男性（CTD-ILD总体：Optum? EHR为64.6对25.1；MarketScan为33.2对10.3每100,000人），女性与男性比值范围为1.9至6.8。年龄≥65岁患者的粗患病率比18–64岁患者高至少3.5倍（Optum? EHR：108.0对30.6；MarketScan：132.6对18.6每100,000人）。在Optum? EHR中，非洲黑人血统患者的CTD-ILD总体粗患病率约为白种人或亚洲人的1.5倍（70.3对47.3和47.1每100,000人），其中SLE-ILD、IIM-ILD和MCTD-ILD的相对差异最大。
敏感性分析：采用更广泛ILD定义的敏感性分析显示趋势与主要分析相似，但CTD-ILD总体的经年龄和性别校正发病率和患病率均略有升高。采用365天入组标准时，经校正的发病率与主要分析相似，但经校正的患病率有所升高。将多CTD诊断患者单独分组后，各CTD-ILD亚型的发病率和患病率估计值均下降（经校正的发病率下降22%–80%，患病率下降23%–70%），MCTD-ILD、SLE-ILD和SjD-ILD降幅最大，但各亚型间的相对模式基本保持不变，RA-ILD仍最常见，MCTD-ILD仍最少见。多CTD-ILD组约占各数据库发病和患病病例的20%–31%，表明重叠的CTD诊断对亚型特异性估计值有实质性贡献，但不改变总体流行病学模式。
讨论与结论
本研究利用两个规模庞大、人口统计学特征不同的美国数据库，提供了2019年至2024年间CTD-ILD的当代人群水平流行病学估计。经年龄和性别校正后，两个数据库的CTD-ILD总体发病率和患病率估计值具有良好的一致性，支持了研究结果的稳健性，尤其是对较少见亚型的估计。研究发现女性、年龄≥65岁和非洲黑人血统与较高的CTD-ILD发生率相关，提示可能存在CTD-ILD风险的种族差异。与既往文献相比，本研究采用统一的验证算法识别所有六种CTD亚型的ILD，填补了重要的方法学空白，增强了估计值的可比性。既往研究中各CTD亚型ILD比例差异较大，如RA-ILD为0.6%–63.7%、SSc-ILD为26.1%–88.1%，这种差异可能源于研究人群来源、样本量、医疗体系以及CTD-ILD定义和识别方法的不同。
研究存在一定局限性：诊断未经临床验证，病例识别依赖编码算法且部分算法未经验证；缺乏CTD-ILD亚型特异性验证算法；医疗提供者专业、胸部CT结果和肺功能检测数据在两个数据库中并非始终可用；部分患者存在多种CTD诊断，可能导致同一患者被计入多个亚型。
结论：本研究基于两个规模庞大、人口统计学特征不同的数据库，提供了美国CTD-ILD发病率和患病率的稳健且新颖的估计值。研究结果强调，年龄较大、女性和非洲黑人血统与较高的CTD-ILD发生率相关。通过增进对CTD-ILD流行病学的理解，本研究为制定靶向治疗策略、优化疾病筛查和管理、改善患者护理及医疗资源分配提供了重要参考依据。
