《One Health Outlook》：Comparative analysis of central nervous system persistence of morbilliviruses across host species reveals shared features with subacute sclerosing panencephalitis
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背景：亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis, SSPE）是麻疹的一种罕见但始终致命的神经系统并发症，与麻疹病毒（measles virus, MeV）在中枢神经系统（central nervous syst
背景：亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis, SSPE）是麻疹的一种罕见但始终致命的神经系统并发症，与麻疹病毒（measles virus, MeV）在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的持续感染相关。在已故SSPE患者脑组织中可检测到MeV，表现为超突变病毒基因组，其常在基质（matrix, M）基因中含有提前终止密码子，并编码超融合性融合（fusion, F）蛋白。因此，CNS中受感染细胞不能产生病毒粒子，而是以缓慢但渐进的方式将病毒核糖核蛋白（ribonucleoprotein, RNP）从细胞传递至细胞，最终导致脑内广泛的MeV感染。然而，由于缺乏动物模型以及数年临床沉默潜伏期，研究人员对SSPE发病机制的理解受到限制。
正文：在PNAS最近发表的一项研究中，Daniel Roji et al.分析了持续感染宿主脑内检测到的动物麻疹病毒属病毒序列，包括一只猞猁（犬瘟热病毒，canine distemper virus, CDV）、两只海豹（海豹瘟病毒，phocine distemper virus, PDV）和一只海豚（鲸类麻疹病毒，cetacean morbillivirus, CeMV）。作者描述，这些动物中检测到的麻疹病毒属病毒序列含有独特突变特征。CDV、CeMV以及其中一条PDV序列编码无功能M蛋白和超融合性F蛋白，与SSPE患者中检测到的MeV突变谱相似。因此，作者得出结论：与慢性神经系统感染相关的人源和动物麻疹病毒属病毒共享关键基因型和表型特征，对自然发生的动物麻疹病毒属病毒感染进行深入分析可改善研究人员对SSPE发病机制的理解。
结论：Daniel Roji et al.所描述的人源和动物麻疹病毒属病毒感染相关神经系统并发症的比较，为理解SSPE驱动因素提供了独特的同一健康（One Health）方法。这些发现可能支持SSPE早期诊断或动物模型的开发，为测试新型干预策略提供机会。
SSPE是麻疹罕见但始终致命的晚期神经系统并发症，以MeV在CNS持续感染为特征。MeV为有包膜负链RNA病毒，经呼吸道传播，利用CD150（SLAMF1）和nectin-4等受体感染髓系、淋巴系和上皮细胞；急性感染通常清除并产生终身免疫，但少数病例病毒可在CNS持续，数年后再现为SSPE。SSPE死者脑内MeV基因组常呈超突变，M基因常含提前终止密码子，F蛋白呈超融合性，导致感染细胞不能产生病毒粒子，而以RNP（病毒核糖核蛋白）细胞间缓慢渐进传播，最终广泛感染脑组织。当前问题在于SSPE临床沉默潜伏期长达数年且缺乏动物模型，使疾病进展、早期诊断工具和生物标志物研究受限；CNS进入途径亦不清楚，神经元为受体阴性，且CNS感染可在血清和脑脊液高滴度MeV特异性抗体下持续。动物麻疹病毒属病毒在各自宿主引起急性感染，神经并发症发生率因宿主而异，犬和鲸类相对常见。Daniel Roji et al.分析猞猁CDV（犬瘟热病毒）、两只海豹PDV（海豹瘟病毒）和海豚CeMV（鲸类麻疹病毒）脑内持续感染序列，并与SSPE相关MeV比较，发现人和动物麻疹病毒属病毒慢性神经感染共享关键基因型和表型特征；该研究提示跨物种相似进化路径，并强调One Health（同一健康）比较发病机制对理解SSPE、开发早期诊断或动物模型及测试干预策略的意义。
关键技术与样本来源：研究分析自然持续感染动物脑组织来源的CDV、PDV和CeMV序列，样本包括一只猞猁、两只海豹和一只条纹海豚；两只海豹分别于2001或2014年搁浅，距1988和2001年PDV动物流行病13和12年。技术包括在Vero细胞中开展融合试验，比较表达或不表达海豹、海豚、犬或人源CD150时的融合能力；用VSV（水疱性口炎病毒）假病毒颗粒包装动物麻疹病毒属病毒或MeV糖蛋白（截短胞质尾）检测进入；针对猞猁CDV的F基因突变生成重组CDV，并在Vero-CD150细胞、犬B细胞和雪貂器官型脑切片培养中评估复制与播散。
SSPE患者中检测到的MeV毒株特性：对SSPE死者脑内MeV序列的基因型和表型分析显示，急性MeV基因组较稳定，而SSPE相关MeV常呈偏倚超突变，常与ADAR1（作用于RNA的腺苷脱氨酶1）谱相关；不同患者突变谱可不同，但功能上趋同于无功能M蛋白和超融合性F蛋白。M基因失活可由提前终止密码子、起始密码子破坏或偏倚超突变导致；F蛋白胞质尾也常突变，使病毒粒子出芽不可能。F三聚体不稳定化导致超融合，可与不表达CD150或nectin-4的细胞膜融合；神经元突触裂隙的CADM1/CADM2（细胞黏附分子1/2）可在顺式（in cis）触发MeV融合，解释RNP在CNS神经元间缓慢渐进传播。
SSPE的动物平行证据：动物麻疹病毒属病毒发病机制与麻疹相似。CDV感染食肉动物常伴急性神经并发症，更似MIBE（麻疹包涵体脑炎）而非SSPE；MeV和CDV在器官型脑切片培养中未显示CDV内在更高神经嗜性，CDV常压倒宿主适应性免疫，使宿主不能清除感染或阻止病毒扩散至外周，延长入CNS机会。犬、海豚和海豹中已描述类似SSPE的晚期神经并发症；老年犬脑炎为慢性CDV脑炎，初感染数年后严重脱髓鞘，脑组织不能分离病毒但病毒抗原丰富。Daniel Roji et al.认为这些兽医病例可作为自然实验，在缺乏SSPE动物模型时帮助理解人类神经发病机制。
动物麻疹病毒属病毒中的无功能M蛋白和超融合性F蛋白：Daniel Roji et al.表征在宿主CNS持续数年的动物麻疹病毒属病毒：猞猁CDV、条纹海豚CeMV及两只港海豹PDV；后两者持续至2001或2014年搁浅时，距相应PDV动物流行病分别13和12年，与急性麻疹至SSPE间隔相似。病毒基因组含复杂突变谱，与SSPE相关MeV平行：偏倚超突变或提前终止导致M蛋白失活，F蛋白热不稳定和超融合。提示存在保守的泛麻疹病毒属病毒宿主内进化机制，导致CNS长期持续。作者用Vero细胞融合试验（有/无相关CD150）发现四种病毒中三种在受体阴性细胞融合增强；VSV假病毒颗粒包装CDV、PDV、CeMV或MeV糖蛋白（截短胞质尾）显示CD150表达细胞进入降低。
CNS培养模型中的感染研究：针对猞猁CDV，作者评估F基因三个突变对超融合表型的作用，鉴定单个氨基酸改变P479A完全解释超融合性。猞猁脑组织病毒分离未成功；生成重组CDV株后，含P479A的CDV在Vero-CD150细胞中减毒，仅能在感染犬B细胞中传代；尽管在淋巴样细胞中播散降低，其在雪貂器官型脑切片培养中感染性增强。该结果与Schmitz et al.的SSPE相关MeV研究相连：含SSPE病例F基因的嵌合野生型MeV不再淋巴嗜性，而在人神经网培养中有效播散。
讨论与结论：SSPE是麻疹晚期神经并发症，以MeV在CNS持续感染为特征。研究人员对急性麻疹发病机制理解较好，也有详细SSPE终末期病例报告，但数年临床沉默期的进展信息缺失；缺乏合适的动物模型（adequate animal models）使这些事件难以研究，阻碍早期诊断工具或生物标志物设计。新型类器官脑培养模型增加分析特定突变表型的选择，但不能说明这些突变是否为麻疹病毒属病毒进入CNS所必需（seeding mutations）还是长期CNS持续感染中出现。One Health比较不同宿主麻疹病毒属病毒发病机制，有望通过识别有预测价值的分子特征，为自然感染中麻疹病毒属病毒进化和CNS持续研究提供新选择；最终目标是实现CNS持续MeV感染早期诊断，并允许抗病毒药物新干预策略。
研究结论翻译：SSPE是麻疹的晚期神经系统并发症，其特征为MeV在中枢神经系统持续感染。尽管研究人员已对急性麻疹的发病机制有较好理解，并拥有若干高度详细的SSPE终末期病例报告，但关于数年临床沉默潜伏期内疾病进展的信息仍然缺失。由于缺乏合适的动物模型（adequate animal models），这些事件仍难以研究，阻碍了设计早期诊断工具或识别生物标志物的努力。新型类器官脑培养模型的出现增加了分析特定突变表型的选择，但不能提供信息说明这些突变是否为麻疹病毒属病毒进入CNS所必需（seeding mutations，播种突变），还是其在长期持续性CNS感染期间出现。对不同宿主物种中麻疹病毒属病毒比较发病机制采取One Health方法，可能通过识别具有预测价值的分子特征，为研究自然感染中的麻疹病毒属病毒进化和CNS持续提供新选择。此类研究的最终目标将是实现CNS持续性MeV感染的早期诊断，从而允许采用抗病毒药物的新干预策略。
