活体肾移植受者感染COVID-19后发生低危骨髓增生异常综合征（MDS）：一例病例报告并文献复习

《Renal Replacement Therapy》：Myelodysplastic syndrome after COVID-19 infection in a living-donor kidney transplant recipient: a case report and literature review

　　

背景 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）在肾移植后少见，其与冠状病毒病2019（coronavirus disease 2019, COVID-19）的关联尚不明确。病例报告 一名57岁男性因10年前诊断的慢性肾小球肾炎推测所致终末期肾病接受维持性血液透析。1年后，他接受其姐姐ABO相容的活体供肾移植。此后移植肾功能保持稳定，血清肌酐水平为1.49–1.62 mg/dL。本次就诊前2年，患者因COVID-19住院，口服莫诺拉韦（molnupiravir）无应答，经静脉瑞德西韦（remdesivir）治疗后缓解。然而，COVID-19感染后，其外周血持续可见有核红细胞和未成熟髓系细胞。实验室分析显示血红蛋白16.3 g/dL，白细胞计数5700/μL，中性粒细胞计数2896/μL，血小板计数117,000/μL。骨髓穿刺显示原始粒细胞1.4%，伴核异型的发育异常红系细胞，以及血小板生成和释放不良的巨核细胞，从而诊断为MDS。细胞遗传学分析显示8号染色体三体（trisomy 8），Wilms瘤1信使RNA（Wilms’ tumor 1 messenger RNA, WT1 mRNA）表达升高至690 copies/μgRNA，提示存在白血病转化风险。尽管因其年龄考虑行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT），但无合适的相关供者，因为供肾的姐姐已患类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）。目前正在考虑登记加入骨髓捐献者计划。结论 研究人员报告了一例肾移植受者COVID-19后诊断MDS的病例。COVID-19感染后幼稚血细胞持续出现可能提示需要对免疫功能受损患者（包括肾移植受者）进行仔细的血液学评估。

研究背景与问题：骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是源于造血干细胞的克隆性髓系肿瘤，特征为无效造血、血细胞形态发育异常及外周血细胞减少，部分患者可进展为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）。MDS发病率随年龄增加，70岁以上明显升高；放化疗暴露是明确危险因素。近年来，克隆性造血潜能未定（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）和意义未明克隆性血细胞减少（clonal cytopenia of undetermined significance, CCUS）被视为MDS前驱状态。实体器官移植后MDS已有报道，但肾移植后仍少见；慢性免疫抑制、病毒感染、慢性抗原刺激和遗传易感可能参与移植后血液系统恶性肿瘤发生。COVID-19与MDS的关系尚不清楚，尤其免疫功能受损患者COVID-19后持续出现幼稚血细胞时如何评估，是本文关注的问题。研究人员报告一例活体肾移植受者COVID-19后发生低危MDS，并进行文献复习，结论提示此类患者需仔细血液学评估，具有重要意义。

关键技术与方法：该研究为单例病例报告并文献复习。样本来源为一名57岁日本男性活体肾移植受者，供者为患者姐姐。主要方法包括连续血常规及外周血涂片细胞分类、骨髓穿刺形态学与分类计数、染色体核型分析、WT1 mRNA定量检测，以及IPSS、IPSS-M和IPSS-R风险分层；同时复习既往肾移植后MDS及COVID-19后血液病相关报道。不涉及试剂和具体培养、质粒构建操作。

研究结果：
病例报告（Case report）：通过病史、连续外周血检查、骨髓穿刺、细胞遗传学和分子检测，结论为：患者10年前因终末期肾病开始维持性血液透析，9年前接受姐姐ABO相容活体供肾移植，免疫抑制治疗包括basiliximab、tacrolimus、mizoribine和类固醇；移植后2年出现镜下血尿，移植肾活检示钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性，遂减少tacrolimus并加用everolimus；此后血清肌酐稳定在1.49–1.62 mg/dL，移植肾功能良好，无排斥，除本次COVID-19外无感染。COVID-19时SARS-CoV-2 PCR阳性而抗原检测阴性，胸部影像无实变等明显肺部异常；口服莫诺拉韦无效，住院静脉瑞德西韦后恢复。此后外周血偶见有核红细胞、晚幼粒细胞和中幼粒细胞。2026年1月白细胞5700/μL、中性粒细胞2896/μL、血红蛋白16.3 g/dL、血小板117,000/μL；血涂片有核红细胞6/100白细胞、晚幼粒细胞1.5%、中幼粒细胞6.0%；血清肌酐1.60 mg/dL，估算肾小球滤过率36.4 mL/min/1.73m²；IgG 1097 mg/dL、IgA 257 mg/dL、IgM 83 mg/dL，tacrolimus和everolimus谷浓度分别为5.38 ng/mL和4.8 ng/mL。因持续幼稚髓系细胞和血小板减少转血液科。骨髓有核细胞14,000/μL，红系发育异常伴核异型，巨核细胞血小板生成和释放差，原始细胞1.4%；WT1 mRNA 690 copies/μgRNA；细小病毒B19-IgM、巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）DNA、人疱疹病毒6型（human herpesvirus 6, HHV6）DNA和人T细胞白血病病毒1型（human T-cell leukemia virus type 1, HTLV）抗体均阴性，EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）DNA低于2×10² copies/mL，血清铜78 μg/dL、锌60 μg/dL。染色体分析示47,XY,+8（10个中期分裂相），无单体7或7q31缺失等高危异常；IPSS评分0.51、IPSS-M评分0.25，诊断为MDS伴低原始细胞。时间线显示幼稚髓系细胞在COVID-19起病约7天后首次出现，约598天后确诊MDS。因年龄考虑异基因HSCT，但姐姐62岁且患活动性RA并接受甲氨蝶呤，无其他同胞供者，故正考虑登记骨髓捐献者计划。

讨论（Discussion）：通过文献复习和比较，作者总结肾移植后MDS罕见；全球约102万例 functioning kidney transplant 受者中按MDS患病率5–10/100,000估算约51–102例并发MDS；Morton等分析207,859例实体器官移植受者（1987–2009）发现肾移植后MDS 45例；慢性免疫抑制、病毒感染、慢性抗原刺激和遗传易感可能参与，但不能从单例确定某一药物或四药方案的作用；tacrolimus谷浓度持续在5–6 ng/mL。COVID-19后幼稚髓系细胞和有核红细胞出现，SARS-CoV-2感染可能诱导持续免疫失调、慢性炎症和骨髓微环境异常；但难以区分MDS发生于COVID-19后还是原有潜伏异常在COVID-19后显现。患者MDS前接种5剂SARS-CoV-2疫苗，末次约在COVID-19前1年4个月，期间外周血分类无异常，研究人员认为疫苗接种与MDS无因果关系；Lancaster等曾报告64岁男性COVID-19 mRNA疫苗后新发全血细胞减少并诊断为MDS。患者trisomy 8为MDS较常见异常，无7号染色体高危异常，IPSS和IPSS-M均低危；但低危MDS中10–20%可进展为急性白血病，需与血液科长期随访，必要时考虑HSCT。文献中Prischl等报告肾移植后两种恶性肿瘤及术后放化疗后继发MDS；Juric等报告肾移植患者COVID-19后6个月发生MDS，但COVID-19后CMV和EBV再激活可能参与；Ikeda等报告肾移植后6年MDS，后证实活动性/急性抗体介导排斥和慢性活动性抗体介导排斥，恢复霉酚酸酯并移植肾局部照射控制肾功能恶化，随后接受两次姐姐异基因HSCT（首次骨髓、第二次外周血干细胞），MDS完全缓解。其他COVID-19后血液病也有报道。CHIP/CCUS可能通过额外遗传或环境打击进展为MDS；本例COVID-19前无外周血异常，但不能完全排除CHIP/CCUS，COVID-19可能作为额外应激促进克隆扩增或加速MDS，但因无COVID-19前分子数据，该假设仍为推测。治疗按IPSS-R和IPSS-M风险分层；本例低危观察。Jain等报告低危MDS中15.5%最终进展为AML；即使无AML转化，贫血、感染和出血可影响生活质量及总生存。Bahmani等报告WT-1 mRNA升高与高危MDS和疾病进展相关，是诊断、预后评估和疾病监测的有用生物标志物；本例WT1 mRNA升高，需长期随访。治疗选择包括低危患者luspatercept、对luspatercept反应不足者azacitidine、进展患者异基因HSCT；本例虽低危但57岁相对年轻，为HSCT候选，正在评估登记日本骨髓捐献者计划。

结论（Conclusions）：研究人员报告一例既往活体肾移植患者COVID-19感染后发生低危MDS。尽管患者仅表现为轻度血小板减少和外周血循环幼稚细胞，部分低危MDS仍可进展。因此，正在考虑将异基因HSCT作为潜在治疗选择。