不符合辅助帕博利珠单抗标准透明细胞肾细胞癌患者中KIM-1与早期复发的关联：一项探索性研究

《BMC Cancer》：KIM-1 immunohistochemistry and early ccRCC recurrence outside adjuvant eligibility criteria: a two-centre exploratory study

　　

摘要

背景

辅助性帕博利珠单抗被提供给肿瘤符合KEYNOTE-564纳入标准的患者。这些标准基于分期、分级和淋巴结状态，大多数手术患者不符合这些标准，因此根据试验标准不是辅助性帕博利珠单抗的候选者。我们量化了不符合标准患者中早期复发的比例，并在探索性分析中考察机器学习或单一免疫组织化学标记物——肾损伤分子-1（KIM-1）是否能识别相关患者。

方法

我们研究了两个中心手术的117例透明细胞肾细胞癌患者。终点为24个月内的复发。完整应用KEYNOTE-564标准，使用pT分类、ISUP分级、肉瘤样分化和pN状态。岭回归、随机森林和梯度提升分别以年龄、性别、pT、ISUP和KIM-1进行训练，通过嵌套交叉验证及锁定模型的双向中心间测试进行评估。一项结合适用性与KIM-1阳性的复合规则——不含拟合阈值且不含估计参数——在各中心分别评估。效应估计采用Firth惩罚逻辑回归配合轮廓似然区间；另加入中心分层的Firth Cox模型作为事件发生时间的敏感性分析。

结果

23例患者（19.7%）在24个月内复发。85例患者（72.6%）不符合标准，23例复发中有10例（43.5%）发生在该组中。全部10例均为pT1–2伴pN0疾病，ISUP分级≤3且无肉瘤样分化，因此未触发规则的任何组分。在不符合标准的组中，KIM-1表达与24个月复发率23.1%对6.8%相关（Firth OR 3.91，95% CI 1.07–15.48，p = 0.039），而在符合标准的患者中未观察到关联（OR 1.63，95% CI 0.34–7.87，p = 0.53）；交互作用检验无统计学意义（p = 0.57）。在一项纳入先前排除患者的时间敏感性分析中（n = 121），相应风险比为3.80（95% CI 1.15–13.80）。在匹配工作点下，没有任何机器学习模型在三次评估中优于标准；表观区分性将嵌套交叉验证性能高估了最多0.165 AUC。复合规则捕获了23例复发中的19例，而仅凭标准仅捕获13例，漏检复发从10例降至4例且未丢失任何复发（敏感性0.826对0.565；McNemar b = 6，c = 0，p = 0.031）；特异性从0.798降至0.585，阴性预测值从0.882升至0.932。

结论

相当一部分早期复发发生在不符合当前辅助治疗适用标准的患者中。在本探索性队列中，机器学习未能优于现有标准亦无法跨中心迁移，而组织KIM-1与不符合标准患者的复发相关。鉴于高敏感性和阴性预测值但特异性有所降低，该复合规则值得前瞻评估，作为分层随访强度的工具而非用于选择辅助治疗的依据。