肠道菌群衍生的吲哚通过SP1-Trim21轴驱动IBD相关Th17细胞过度分化的机制及微生物干预治疗策略

《BMC Medicine》：Indole induces intestinal T helper-17 cell overproduction during inflammatory bowel disease through PKA/SP1-mediated Trim21 transcription

　　

摘要

背景

肠道菌群在生理和疾病状态下均可诱导肠道Th17细胞，但两者之间是否存在共同的机制尚不清楚。我们此前已鉴定出Fbxw7-Trim21轴对于Alcaligenes faecalis驱动的生理性Th17分化至关重要。在此，我们揭示了该轴在炎症性肠病（IBD）相关Th17细胞诱导中的双重作用。

方法

本研究采用的IBD模型包括DSS诱导的急性结肠炎、TNBS诱导的急性结肠炎、Il10^?/?慢性小鼠以及CD4⁺ T细胞移植至Rag1^?/?小鼠的慢性结肠炎模型。研究使用了Fbxw7^fl/fl、dLck-Cre、Rag1^?/?、Il10^?/?、Il17a^GFP和Trim21^?/?小鼠。机制研究采用了分子和多组学方法。mEVs/αCD4/TΔR通过在37°C下共孵育3小时构建。Dubosiella newyorkensis（D. newyorkensis）定植用于预防IBD。关键发现在DSS诱导的结肠炎模型中通过口服mEVs/αCD4/TΔR处理或D. newyorkensis定植进行验证。

结果

IBD肠道菌群产生的吲哚（Indole）增强了蛋白激酶PKA与转录因子SP1之间的相互作用，促进SP1的磷酸化和激活。随后，SP1通过促进E3泛素连接酶Trim21的转录，诱导更多E3泛素连接酶Fbxw7的降解，从而导致Th17细胞过度产生。富含色氨酸的饮食增强了吲哚的产生，加重了IBD，而D. newyorkensis定植通过使色氨酸分解代谢向犬尿氨酸（Kynurenine）方向转移而缓解IBD。此外，通过携带RING结构域缺失的Trim21的CD4⁺ T细胞靶向细胞外囊泡阻断Trim21功能，可抑制Th17细胞的生成，减轻IBD。

结论

我们的数据表明，吲哚诱导的Trim21上调对于IBD中Th17细胞的生成至关重要，并提出微生物干预和Trim21抑制作为潜在的治疗策略。