创伤性脑损伤驱动星形胶质细胞通过细胞外囊泡向神经元转移线粒体的适应性机制及其空间局限性

《Acta Neuropathologica Communications》：TBI drives astrocytic mitochondrial transfer associated with neuronal mitochondrial dysfunction: therapeutic potential of astrocytic EV-mito

　　

摘要

线粒体是动态的细胞器，对神经元存活和突触功能至关重要，其功能障碍是创伤性脑损伤（TBI）后兴奋性毒性的关键后果。尽管细胞间线粒体转移和外源性线粒体移植已作为恢复细胞生物能量学的机制出现，但其在中枢神经系统中的体内相关性仍未被充分理解。在此，我们使用小鼠中星形胶质细胞和神经元特异性的线粒体报告基因（GFP或Dendra2）来评估创伤后24小时细胞类型特异性的线粒体形态、生物能量学和转移情况。神经元表现出明显的线粒体功能障碍，包括形态改变以及跨躯体、突触和非神经元分数的生物能量能力降低。相比之下，星形胶质细胞线粒体表现出形态变化但保留了生物能量功能。同时，损伤后星形胶质细胞向神经元的线粒体转移显著增加，尽管向突触的转移仍然有限。星形胶质细胞的单细胞RNA测序显示，与对照组相比，损伤后参与细胞外囊泡（EV）生物发生和线粒体翻译的基因上调。体外共培养研究证实，星形胶质细胞通过含有线粒体的细胞外囊泡（EV-mito）向神经元转移线粒体。从星形胶质细胞条件培养基中分离的EV-mito在NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）诱导的兴奋性毒性条件下可改善神经元线粒体功能。总之，这些发现表明TBI驱动星形胶质细胞介导的线粒体转移作为适应性反应，与神经元线粒体功能障碍同时发生。该过程在神经元胞体和神经突中保留了神经元的生物能量，但在突触处未能保留，突显了其治疗潜力和空间局限性。