神经元分选素-1在阿尔茨海默病中维持胞内体稳态并抑制神经炎症

《Alzheimer's Research & Therapy》：Neuronal SORT1 coordinates endosomal homeostasis and neuroinflammation crosstalk to protect against Alzheimer’s disease

　　

摘要

在阿尔茨海默病（AD）中，早期胞内体功能障碍和慢性神经炎症对疾病进展具有关键塑造作用，但协调细胞内转运与小胶质细胞免疫反应的神经元机制仍未得到充分阐明。分选素-1（SORT1）是一种神经元的VPS10P结构域受体，与胞内体转运、蛋白质稳态及AD遗传风险密切相关，可作为神经元稳态与神经免疫信号整合的潜在枢纽。在此，我们研究了神经元SORT1在AD模型中调节胞内体完整性和神经元-小胶质细胞通信的作用。利用人iPSC来源的神经元与小胶质样细胞共培养体系，我们发现神经元SORT1缺失会破坏胞内体转运和蛋白质稳态平衡，导致淀粉样前体蛋白（APP）的β-末端片段（β-CTFs）以及病理性tau蛋白种类的积累。这些神经元缺陷伴随小胶质细胞促炎活性的升高以及神经元易损性的增加。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，SORT1在炎性小胶质细胞群体中呈动态表达，支持早期适应性激活，但在AD晚期阶段表达下降，这与慢性神经炎症的发生时间一致。相反，维持神经元SORT1的表达可稳定胞内体结构、减轻小胶质细胞的不良适应性反应并促进神经元存活。此外，在5xFAD小鼠AD模型中，通过AAV介导的神经元SORT1表达可减少DNA损伤、降低小胶质细胞相关的神经炎症、减轻Aβ斑块负荷并改善认知功能。综上所述，这些发现确立了神经元SORT1作为维持胞内体稳态、协调神经元-小胶质细胞交互作用并减轻AD模型中神经退变和认知下降的关键调节因子，突显了其作为早期治疗干预靶点的潜力。

图文摘要

神经元SORT1在阿尔茨海默病中维持胞内体稳态并抑制神经炎症

在阿尔茨海默病（AD）中，早期胞内体功能障碍和慢性神经炎症对疾病进展具有关键塑造作用，但协调细胞内转运与小胶质细胞免疫反应的神经元机制仍未得到充分阐明。分选素-1（SORT1）是一种神经元的VPS10P结构域受体，与胞内体转运、蛋白质稳态及AD遗传风险密切相关，可作为神经元稳态与神经免疫信号整合的潜在枢纽。在此，我们研究了神经元SORT1在AD模型中调节胞内体完整性和神经元-小胶质细胞通信的作用。利用人iPSC来源的神经元与小胶质样细胞共培养体系，我们发现了神经元SORT1缺失会破坏胞内体转运和蛋白质稳态平衡，导致淀粉样前体蛋白（APP）的β-末端片段（β-CTFs）以及病理性tau蛋白种类的积累。这些神经元缺陷伴随小胶质细胞促炎活性的升高以及神经元易损性的增加。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，SORT1在炎性小胶质细胞群体中呈动态表达，支持早期适应性激活，但在AD晚期阶段表达下降，这与慢性神经炎症的发生时间一致。相反，维持神经元SORT1的表达可稳定胞内体结构、减轻小胶质细胞的不良适应性反应并促进神经元存活。此外，在5xFAD小鼠AD模型中，通过AAV介导的神经元SORT1表达可减少DNA损伤、降低小胶质细胞相关的神经炎症、减轻Aβ斑块负荷并改善认知功能。综上所述，这些发现确立了神经元SORT1作为维持胞内体稳态、协调神经元-小胶质细胞交互作用并减轻AD模型中神经退变和认知下降的关键调节因子，突显了其作为早期治疗干预靶点的潜力。

图文摘要

神经元SORT1在阿尔茨海默病中维持胞内体稳态并抑制神经炎症