《Biomarker Research》：Impact of SARS-CoV-2 vaccination on cancer trends: a nationwide interrupted time series study
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背景：近期一项针对韩国首尔居民的人群队列研究报告了SARS-CoV-2疫苗接种后一年内多种癌症发病率的增加。本研究采用不比较接种与未接种个体的设计，检验在国家疫苗接种推广时是否能检测到癌症发病率趋势的短期人群层面变化。方法：研究人员对韩国国民健康保险服务（NH
背景：近期一项针对韩国首尔居民的人群队列研究报告了SARS-CoV-2疫苗接种后一年内多种癌症发病率的增加。本研究采用不比较接种与未接种个体的设计，检验在国家疫苗接种推广时是否能检测到癌症发病率趋势的短期人群层面变化。方法：研究人员对韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库中36,024,394名出生于1955年至2004年间的个体进行了中断时间序列分析（ITS），覆盖2011年2月至2025年9月共176个月。干预点设定为2021年8月，即累计首剂覆盖率超过50%的月份。将13类由ICD-10编码范围定义的癌症类别及四种特定部位癌症（胃癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌）的月发病率与来自ARIMA/SARIMA模型的反事实预测进行比较，并通过分段回归估计即时水平变化和趋势变化（显著性阈值P < 0.01）。干预点的放置从0到18个月进行变化，并将所得估计值与疫情前30个安慰剂点获得的估计值进行比较。结果：总体而言，89.3%的人口至少接种了一剂疫苗。对于13类癌症中的任何一类，均未观察到显著的即时水平变化（相对风险0.923–1.072）或趋势变化（0.995–1.005），四种特定部位癌症亦无显著变化。在整个滞后网格中，2.0%的估计值达到阈值，而安慰剂点为4.1%。99%置信区间排除了13类癌症即时增长大于8.9%至23.0%的可能性，以及四种特定部位癌症即时增长大于8.1%至23.4%的可能性。结论：韩国的全国性SARS-CoV-2疫苗接种推广在其后的50个月内并未伴随可检测到的短期人群层面癌症发病率趋势变化。试验注册：不适用。
研究背景与目的
SARS-CoV-2大流行促使全球以前所未有的速度加速疫苗研发，这些疫苗在降低感染率和疾病严重程度方面发挥了关键作用。然而，加速的时间线也引发了公众对潜在不良效应（包括长期结局）的担忧。近期，Kim等人利用韩国首尔居民的国民健康保险数据开展的一项队列研究报告称，接种疫苗后一年内，包括胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌和前列腺癌在内的多种癌症发病率有所增加。这一发现难以与通常以数年至数十年计的致癌诱导期相协调，因此有必要采用一种不同于其所依赖的个体层面比较的设计进行检验。观察性队列研究易受混杂因素和选择偏倚的影响，其中健康疫苗效应是最广为人知的例子——选择接种疫苗的个体与未接种者在基线健康状况、健康寻求行为和医疗可及性上存在差异，这些差异可能产生与疫苗接种无关的关联，且无法通过调整完全消除。中断时间序列分析提供了一种不同的方法，它评估整个群体中某一结局的发病率趋势在人群层面干预实施时是否发生变化，以干预前趋势作为反事实，由于不比较接种与未接种个体，因此不受个体特征选择的影响。本研究利用韩国国民健康保险服务数据库开展全国性ITS分析，检验在韩国国家疫苗接种推广时及其后50个月内，13类由ICD-10编码范围定义的癌症的发病率趋势是否发生短期变化，并对Kim等人报告的四类特定部位癌症分别进行分析。该论文发表于《Biomarker Research》。
关键技术方法
研究人员采用中断时间序列分析这一准实验设计，利用韩国国民健康保险服务数据库，覆盖3602万余名出生于1955年至2004年的个体。数据与韩国疾病控制预防机构的国家SARS-CoV-2疫苗接种登记册关联。癌症病例通过国家重症共同支付减免计划确定，该计划要求医师基于诊断检测结果认证。干预点设定为2021年8月，即累计首剂覆盖率超过50%的月份。统计方法包括：对干预前期拟合ARIMA或SARIMA模型生成反事实预测，并使用ARIMAX或SARIMAX模型进行分段回归估计即时水平变化和趋势变化。敏感性分析包括改变干预点、扫描0至18个月的滞后网格、按出生队列分层以及在疫情前设置30个安慰剂点进行阴性对照。
研究结果
研究人群特征：研究人群包含36,024,394名个体（52.5%为男性），其中89.3%至少接种一剂SARS-CoV-2疫苗。消化器官和甲状腺及其他内分泌腺是观察期间最常诊断的类别。
观察与预测的癌症发病率趋势对比：干预点之后，在850个干预后癌症月中，除两个月份外，其余月份的观察发病率均位于反事实预测的99%预测区间内：2021年11月的眼、脑和其他中枢神经系统癌症及2022年10月的女性生殖器官癌症高于上限。
干预点的即时水平和趋势变化：分段回归显示，在干预点无任何即时水平变化达到统计学显著性（所有P ≥ 0.01），相对风险估计范围为0.923至1.072；同样，无任何干预后趋势变化达到显著性，月趋势变化的相对风险范围为0.995至1.005。
分层与敏感性分析：按5年出生队列分层后，无任何即时水平变化达到预设阈值。260个估计值中有3个达到阈值，均为趋势变化，指示干预后增长略有减缓。改变干预点至疫情爆发或奥密克戎高峰时，无癌症类别显示干预后趋势显著变化，仅有一个即时水平变化达到阈值：疫情爆发时女性生殖器官癌症下降。在滞后网格中，246个估计值中有5个（2.0%）达到阈值，其中4个为女性生殖器官癌症。阴性对照中，相同滞后范围内4.1%的安慰剂估计值达到阈值，高于实际干预点的2.0%。
特定部位癌症分析：四种特定部位癌症（胃、结直肠、肺、前列腺）均未显示统计学显著的即时水平变化或趋势变化。在滞后网格中，76个估计值中无任何一个在任何滞后（0至18个月）达到阈值，而相应安慰剂估计值为5.1%。
可排除的变化幅度：在主要干预点，99%置信区间排除了13类癌症即时增长大于8.9%至23.0%的可能性，以及四种特定部位癌症即时增长大于8.1%至23.4%的可能性。
讨论与结论
本研究旨在作为对Kim等人报告的短期关联的人群层面检验。若这些关联反映了疫苗接种从接种开始并持续一年的效应，那么在近90%人口快速接种的情况下，所报告的点估计将在人群发病率中产生大于本研究所排除限度的增长。例如，甲状腺癌报告的风险比1.35意味着在观察到的89%覆盖率下人群发病率增加约31%，远高于本研究排除的16%。研究设计因不比较接种与未接种个体而不受选择机制影响，但对同时影响全人群的任何因素敏感。大流行本身的影响可见于多个结局：当干预点置于疫情爆发时，11/13类别的相对风险低于1.00，置于奥密克戎高峰时则10/13高于1.00，这与大流行期间癌症筛查和诊断服务的中断及后续恢复相一致。女性生殖器官癌症的波动——疫情爆发时下降16%、2022年10月超出预测区间、滞后网格中8至14个月滞后时升高——更易用妇科诊疗服务的扰乱与恢复来解释，而非疫苗接种。研究优势包括：使用全国数据库链接疫苗接种登记册、通过国家共同支付计划实现高诊断准确性、ITS设计不受个体选择偏倚影响、以及长达126个月的干预前期。局限性包括：生态学设计不能推断因果关系或估计个体风险；无法排除同期时间变化因素的干扰，尤其是大流行导致的医疗服务扰乱与疫苗推广在时间上重叠；50个月随访期适用于短期问题但不适用于长诱导期效应；缺乏详细临床信息如分期和组织学亚型；部分模型存在残差自相关或非正态性。研究结论：在这项全国性中断时间序列分析中，韩国SARS-CoV-2疫苗接种推广在其后的50个月内并未伴随13类癌症或四种报告过短期关联的特定部位癌症的可检测短期人群层面发病率趋势变化。即时增长大于约8%至23%（取决于类别）被99%置信水平排除。所报告个体层面关联所暗示的人群层面增长未被观察到；更长诱导期的效应超出了本分析的范围。
