ClinVar数据库13年纵向分析：区分模式驱动重分类伪影与证据驱动的临床变异重新解释

《Genome Medicine》：Temporal analysis of clinical variant reclassification (2012–2025)

　　

摘要

背景

ClinVar 是人类遗传变异分类的主要存档库，但现有研究缺乏对其演变的纵向视角，常常将变异致病性的临床重新解释与由数据库模式演变导致的变异重新分类混为一谈。

方法

我们系统地刻画了 ClinVar 13 年的历史（2012–2025 年），利用参考 ClinVar (RCV) 和变异 ClinVar (VCV) 格式的扩展标记语言 (XML) 文件，分析了跨越 148 个月度快照的 368 万个变异。开发了一种时代分层的启发式框架，以区分由模式驱动的重分类伪影和基于证据的临床重新解释。我们额外评估了提交者间的一致性、疾病领域的重分类模式以及美国医学遗传学和基因组学学院/分子病理学协会 (ACMG/AMP) 的证据文档。

结果

总体而言，9.3% 的变异至少经历了一次聚合分类类别的变化；然而，只有 0.68%（25,105 个变异）曾经历过具有医学意义的变化——即跨越了致病/可能致病 (P/LP) 与意义不明变异/良性/可能良性 (VUS/B/LB) 之间临床可操作性的边界，其中包括 6,340 个发生了剧烈致病到良性（或反之）转换的变异。在考虑删失的情况下，变异首次出现后一年首次重新分类的累积发病率为 2.5%，五年后为 15.5%。我们识别出三个不同的模式时代，涉及超过 120 项影响数据解释的数据库结构变化，其中 2.6% 的所有重新分类事件归因于从 RCV 到 VCV 格式的转换。与癌症相关基因的重分类率显著高于其他基因（16.6% 对比 8.2%），且较高流行率的孟德尔疾病变异高于较低流行率的变异（19.7% 对比 9.2%）。在多提交者变异中，72.1% 达成一致，而 17.6% 保持相互冲突的解释。在 697,698 个重新分类事件中，33.2% 源于提交者的重新解释，18.3% 源于新提交者驱动的类别转变。

结论

人群频率发布（外显子组聚合联盟 [ExAC] 和基因组聚合数据库 [gnomAD]）以及来自高通量饱和诱变和靶向生化测定的功能证据被确定为重新分类的重要贡献因素。我们的研究结果支持需要特定领域的变异重新评估间隔，并强调了多样化的人群参考数据集和高通量功能测定在最小化分类不确定性方面的重要性。我们还发布了一个开源流程和可视化框架，以实现可重复的、具有时代感知的临床变异重新分类时间分析。