基于台湾与英国血清库的跨人群多基因风险评分可移植性系统评估

《Human Genomics》：Cross-population robustness of polygenic risk scores: a controlled evaluation across two biobanks and traits

　　

摘要

背景

遗传变异是人类性状和疾病多样性的贡献因素，但其个体影响较小。多基因风险评分（PRS）将全基因组范围内的这些效应进行汇总，以评估总体遗传风险。PRS有助于患者分层、疾病预测和个性化治疗，从而改善健康结局。然而，由于全基因组关联研究（GWAS）主要聚焦于欧洲人群，PRS在不同人群间的可转移性受到限制。提升跨人群预测准确性对于实现PRS的临床潜力并确保全球范围内有效治疗的可及公平至关重要。多基因风险评分（PRS）整合大量遗传变异的效应，以量化复杂性状和疾病的遗传风险。尽管PRS在风险分层和精准医学方面显示出潜力，但其在跨人群应用时预测性能往往下降，限制了临床转化。虽然已有许多考虑连锁不平衡（LD）和多祖源的多基因风险评分方法被提出，但在现实的血清库间转移场景中，不同PRS范式在不同遗传架构性状上的表现仍有待明确。

方法

我们利用模拟数据和血清库数据（台湾血清库（TWB）和英国血清库（UKB）），针对身高（1869名TWB个体，4,095,705个SNP；1056名UKB个体，339,550个SNP）和青光眼（51,694名TWB个体，6,779,677个SNP；192,009名UKB个体，502,274个SNP）构建跨人群PRS模型。我们使用台湾血清库（TWB）和英国血清库（UKB）进行了模拟研究和真实数据分析。针对身高（一种高遗传力数量性状）和青光眼（一种复杂疾病表型）构建了跨人群PRS模型。我们系统比较了人群结构校正的多基因风险评分（PRSadj）与考虑连锁不平衡的方法，包括LDpred2和Lassosum，以及以聚类加阈值（C+T）作为基线方法。在调整年龄和性别的情况下，评估了两个血清库之间的双向预测性能。

结果

PRS的预测性能和增量价值因性状、方法和预测方向而异。在主要C+T规格下，将PRS加入协变量模型对身高的增量预测价值有限，在四个组内和跨人群预测场景中，ΔR²范围为?0.1844至?0.0039。对于青光眼，C+T PRS的增量贡献同样有限，ΔAUC范围为?0.0200至+0.0010。主成分校正的敏感性分析表明，人群结构的校正可能改变预测性能估计的幅度，尤其是对身高而言。

结论

PRS的性能和跨人群可移植性在不同性状、转移方向和建模策略中呈语境依赖性。相对于基线协变量的PRS增量价值通常有限，且没有单一方法在所有场景中表现出一致的优势。这些发现支持使用增量性能、可移植性和校准而非仅用绝对预测性能对PRS进行多维度评估。