成骨细胞来源迁出小体通过递送miR-21a-5p抑制破骨细胞分化缓解骨质疏松症

《Journal of Translational Medicine》：Pre-osteoblast-derived migrasomal miR-21a-5p inhibits osteoclast differentiation via the Myc/MAPK/ERK axis to alleviate osteoporosis

摘要

背景

骨质疏松症是一种进行性骨骼退行性疾病，其特征是成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间失衡。迁出小体（Migrasomes）是一类新近发现的迁移依赖性细胞外囊泡，沿迁移细胞的回缩纤维释放，已知可介导细胞间通讯。本研究旨在探究迁出小体在骨质疏松症中的作用及其潜在的调控机制。

方法

采用免疫荧光和Western blot技术评估骨质疏松骨组织中迁出小体相关标志物的变化。重新分析公开可及的人类骨组织单细胞RNA测序数据集，以确定与迁出小体特征改变相关的细胞来源。通过电子显微镜、纳米颗粒追踪分析、Western blot及高通量miRNA测序对成骨前细胞来源的迁出小体进行表征。体外功能性实验使用MC3T3-E1和RAW264.7细胞开展，体内实验则在卵巢切除（OVX）诱导的骨质疏松小鼠模型中，通过尾静脉注射迁出小体或miR-21a-5p agomiR进行治疗。

结果

骨质疏松骨组织中成骨细胞相关迁出小体标志物显著下调。外源性补充成骨前细胞来源的迁出小体可显著缓解OVX诱导的骨丢失。体外机制实验表明，迁出小体通过递送miR-21a-5p抑制破骨细胞分化，该miRNA靶向Myc并阻断MAPK/ERK信号轴，且不影响成骨细胞分化。体内实验显示，无论给予迁出小体还是miR-21a-5p agomiR，均显著改善了OVX小鼠的骨微结构。

结论

本研究揭示了一条由迁出小体相关miRNA介导的此前未被认识的成骨细胞—破骨细胞通讯轴，并为miR-21a-5p作为骨质疏松症潜在治疗靶点提供了临床前概念验证。