基于18F-flurpiridaz PET的心肌血流量评估：药物负荷的成熟应用与运动负荷实施的路线图

《Current Cardiology Reports》：Evaluation of Myocardial Blood Flow Using 18F-flurpiridaz PET: Established Applications with Pharmacologic Stress and Roadmap for Exercise Stress Implementation

　　

综述目的：18F-flurpiridaz作为近期获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于正电子发射断层扫描（PET）心肌灌注成像（MPI）的示踪剂，能够实现高质量的心肌血流量（MBF）评估。其约110分钟的半衰期支持区域性配送及单位剂量给药。这些特性使该示踪剂非常适合MBF定量分析，并有助于在规模较小的医疗中心扩大定量心脏PET的可及性。 近期发现：在药物负荷条件下，绝对MBF和心肌血流储备（MFR）相较于相对灌注成像可提供增量诊断信息。这些指标已在多种方法和软件平台上得到验证。对该示踪剂在峰值运动负荷下的进一步研究，可能为心肌需求诱导的血流变化提供具有临床相关性的评估。潜在的研究途径包括：人工智能（AI）衍生的虚拟MBF、基于运动校正的标准摄取值比值（SUVR）推导的MFR替代指标，以及扫描仪内功率自行车运动期间的直接动力学建模。 总结：尽管概念上颇具前景，但基于运动负荷的MBF和/或MFR估算方法固有的局限性，凸显了在潜在临床适用性之前开展务实研究策略的必要性。

主体内容总结

动态¹⁸F-flurpiridaz PET成像的技术考量

¹⁸F在水中的正电子射程为1.03 mm，短于⁸²Rb（8.6 mm）、¹⁵O（4.14 mm）和¹³N（2.53 mm），从而改善了灌注图像的空间分辨率。然而，这也可能增加运动对¹⁸F-flurpiridaz定量MBF评估的影响，若未得到充分校正。因此，运动校正（如逐帧方法或重建过程中的内置校正）对于确保正确的MBF估计和冠状动脉疾病（CAD）检测准确性是必要的。自动化动态运动校正已被证明可改善¹⁸F-flurpiridaz PET MBF定量的诊断性能。近期，基于深度学习（DL）的自动化运动校正展现出与专家手动校正相当或更优的诊断性能，同时减少了变异性和处理时间。鉴于¹⁸F的长半衰期，在后续负荷研究之前需要对静息¹⁸F-flurpiridaz注射的残留活性进行校正。未能校正此静息残留活性可能导致负荷MBF和MFR的高估，从而对诊断性能产生不利影响。

人类药物负荷下¹⁸F-flurpiridaz绝对MBF定量

在¹⁸F-flurpiridaz MBF定量的初步人体可行性研究之后，三种定量方法已在核心脏病学软件中开发和实施。基于第二项3期临床试验数据的这些方法比较显示，各方法及软件包之间具有实质性一致性和相似的诊断性能。目前尚无经过验证的¹⁸F-flurpiridaz特异性阈值来区分正常与异常的静息MBF。对于识别≥70%心外膜狭窄，使用ECTb（Syntermed）或QPET（Cedars-Sinai）时充血性MBF低于1.6 mL/min/g，或使用4DM（Invia）时低于1.7 mL/min/g，应提示CAD的可能性。相应的MFR阈值分别为ECTb或QPET的2.2和4DM的2.1。这些阈值尚未经过前瞻性验证，目前应作为诊断辅助工具而非普适的正常界限。

一项在健康志愿者中进行的全身PET研究进一步表征了¹⁸F-flurpiridaz在静息状态下的动力学特征。研究者观察到，可逆性双组织四速率常数模型（2T4K模型）通常能最佳地捕捉多器官行为。单组织房室模型通过单一可交换房室和两个速率常数（K1描述示踪剂从冠状动脉循环流入心肌组织的速率，k2描述示踪剂从组织回流至血液的速率）为MBF评估提供了简化框架。双组织房室模型则包含一个代表滞留或靶点结合示踪剂的额外缓慢交换房室，由四个速率常数参数化：K1和k2表征血浆与第一组织房室之间的双向交换，k3和k4分别描述进出第二房室的转移，可能反映线粒体复合物I相关的结合或滞留及其（可忽略的）可逆性。

药物负荷¹⁸F-flurpiridaz MBF指标的临床整合

药物负荷下使用¹⁸F-flurpiridaz进行绝对MBF定量已在多中心临床研究中展示出一致的诊断价值。这些研究主要以血管造影参考标准（通过定量有创冠状动脉造影定义的CAD≥50%和≥70%狭窄阈值）为基础，证明¹⁸F-flurpiridaz MBF随狭窄严重程度增加而显著降低，且相对于相对灌注成像具有增量价值。然而，仅依赖狭窄百分比可能限制PET MBF指标与血管造影疾病发现之间的一致性。虽然节段性¹⁸F-flurpiridaz血流分析已证明优于冠状动脉区域指标的诊断性能，但其在常规临床实践中的效用仍有待确立。

多学会¹⁸F-flurpiridaz操作标准与实践指南为实施药物负荷MBF定量方案的机构提供了实用框架。近期提出了一种10分钟静息采集后立即进行药物负荷和10分钟负荷采集的方案，早期结果显示相对灌注和MBF定量的诊断效能得以保留。

峰值运动负荷下¹⁸F-flurpiridaz MBF和MFR估算的潜力

生理性运动负荷提供了反映需求诱导性缺血（而非血管扩张能力）的增量血流动力学和心电图（ECG）信息。因此，在能够达到充分心脏工作负荷的患者中，运动负荷通常优于药物血管扩张。然而迄今为止，运动负荷一直无法实现¹⁸F-flurpiridaz PET的定量MBF评估，因为当患者在扫描仪外时无法捕获早期示踪剂动力学。这一限制消除了PET MPI的一个重要增值优势。¹⁸F-flurpiridaz的110分钟半衰期使运动PET MPI在后勤上可行，因为在峰值运动时给予的示踪剂在患者返回扫描仪后仍保留足够的活性用于成像。

AI进展

一种应对运动后成像分析局限性的策略涉及使用机器学习（ML）或人工智能（AI），从常规采集的静态PET灌注图像、衰减CT图像和临床参数中估计虚拟MBF和MFR，该方法已在（药物负荷）⁸²Rb-chloride PET MPI中开发。该ML模型已在⁸²Rb-chloride动态PET数据上进行了评估，早期结果显示出有前景的可行性，可能消除对动态成像的需求。这在运动PET方案中可能特别有用，因为动态扫描在后勤上具有挑战性，或因患者运动或技术问题导致时间-活性曲线质量不足时。一项配对初步研究还比较了使用⁸²Rb-chloride PET的AI赋能MBF参数映射与¹⁸F-flurpiridaz灌注成像，支持基于AI的血流方法的跨示踪剂转化。AI提供了进一步增强¹⁸F-flurpiridaz PET诊断准确性的有前景机会。尽管尚缺乏足够大规模的数据集来开发针对¹⁸F-flurpiridaz的稳健多模态AI模型，但⁸²Rb-chloride PET的经验提供了强有力的概念验证。使用大型多中心REFINE PET注册中心训练的AI模型已表明，整合互补性PET生物标志物（包括心肌灌注、MBF、MFR、心室功能和冠状动脉钙化（CAC））可提高诊断准确性。一项近期研究证明，将AI衍生的CAC与¹⁸F-flurpiridaz MPI相结合可改善诊断准确性。然而，针对¹⁸F-flurpiridaz的整合MBF和MFR与灌注及其他成像生物标志物的AI模型尚未开发。

标准摄取值（SUV）比值衍生的估算MFR

传统动力学建模要求在注射时捕获示踪剂首过动力学。然而，一旦进行运动后成像，示踪剂已扩散至心肌，这使得恢复动脉输入函数变得不可能，并使基于该方法的MBF计算失效，因此需要替代方法。已提出使用¹⁸F-flurpiridaz SUV比值衍生的MFR替代指标。SUV是一种半定量PET示踪剂浓度测量，按以下公式归一化至注射剂量和体重：SUV = r / (a′/w)，其中r为组织放射性浓度，a′为衰减校正后的注射剂量，w为患者体重。SUV的常用形式包括SUV_mean、SUV_max和SUV_peak。尽管相对简单且广泛使用，SUV并不直接测量MBF，且受多种技术和生理因素影响，限制了其特异性。

负荷与静息的SUV比值（SUVR）与MFR成比例，被提出作为MFR的粗略替代指标。该概念最初在猪模型中进行了测试，显示¹⁸F-flurpiridaz注射后5至12分钟测量的SUV与微球参考MBF强相关，且从静息和负荷SUV估算的替代MFR与微球衍生的MFR高度吻合。一项早期可行性研究在220例接受药物或平板运动负荷测试的患者队列中评估了运动负荷¹⁸F-flurpiridaz灌注数据的MFR估算。研究者使用幂函数对药物负荷研究中负荷-静息SUVR与真实MFR之间的关系进行建模并交叉验证，随后针对¹⁸F-flurpiridaz药物负荷与运动负荷之间心肌SUV的差异进行校正。初步结果显示，使用该MFR估算可改善运动负荷¹⁸F-flurpiridaz对多支血管CAD的检测。然而，SUV衍生的SUVR可能因静息与运动条件之间的差异而引入偏差，且SUVR需要校正以考虑运动与药物负荷之间的生理差异。平板运动方案的变异、注射时机、运动后间隔和个体反应要求标准化的参考范围。此外，运动负荷MBF估算缺乏标准化的质量控制框架。SUVR衍生的MFR估算仍属间接方法，需要针对经过验证的血流测量进行校准。

扫描仪内运动负荷动态采集的可能性

运动期间定量PET MBF评估的研究仍然有限，现有数据主要来自使用扫描仪内仰卧自行车功率计的小型可行性研究。¹³N-ammonia的早期工作证明了运动期间动态PET采集的可行性，显示健康志愿者中MBF约增加两倍。后续使用¹⁵O-water和⁸²Rb-chloride的研究确认了运动MBF测量的可重复性和技术可行性。然而，运动诱导的充血显著低于腺苷所达到的水平，反映了需求介导而非药物血管扩张的血流增强。运动负荷MBF的重复性系数低于腺苷负荷MBF，提示跨重复扫描的运动衍生血流测量具有一致性。尽管有这些概念验证研究，扫描仪内运动PET MBF定量尚未被采纳，主要原因在于与患者运动、扫描仪内持续运动需求、新型动力学建模、示踪剂特异性后勤限制以及支持血管扩张负荷MBF定量的现有大量证据相关的技术挑战。在峰值运动期间测量MBF需要在主动负荷期间注射示踪剂并在患者于PET扫描仪内运动时进行动态图像采集，通常使用与扫描仪孔径兼容的仰卧自行车功率计。该方法的临床实施需要专用功率计，并需要在峰值工作负荷时精确把握¹⁸F-flurpiridaz注射时机以确保可靠的数据采集。

临床转化的考量

若干方法学和技术限制制约了基于运动的MBF估算的临床实施。运动负荷MBF建模将需要新型动力学建模和/或新型软件方法（如虚拟MBF）。额外限制源于对SUV等半定量指标的依赖，这些指标不直接测量MBF，且对采集条件敏感。当这些指标扩展至负荷-静息比值时，问题可能更加突出，因为静息与运动在生理上存在差异，且运动负荷方案不如药物负荷方案标准化。

结论

¹⁸F-flurpiridaz是一种新型美国FDA批准的PET心肌灌注剂，具有利于定量MBF评估的优良特性。虽然该放射性药物在药物负荷下的MBF定量已得到验证方法的支持并应用于临床，但其110分钟的半衰期开辟了一个额外的且可能具有变革性的机会，即运动负荷PET及需求诱导血流反应的评估。这一能力可能将PET MPI的价值扩展到传统血管扩张生理学之外，并在真实生理负荷下实现对缺血的更全面探查。每种方法都提供了独特的前进路径，在潜在的临床应用之前需要严格的技术验证、临床评估和标准化。通过结合广泛的可及性、高图像质量、经过验证的药物负荷MBF定量以及基于运动的血流评估潜力，¹⁸F-flurpiridaz有望帮助扩大患者对定量PET MPI的可及性，并推进缺血性心脏病生理学评估。