《Current Sleep Medicine Reports》：Biological Mechanisms Underlying the Adverse Health Consequences of Human Circadian Misalignment from Night Shift Work
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综述目的：夜班工作者的清醒和工作时间相对于自然光/暗周期发生位移，使行为模式与生物过程的昼夜节律调节处于失配状态。这种昼夜节律失调构成一种昼夜节律健康问题，对代谢、心血管和心理健康产生广泛的不良后果，并增加癌症风险。过去十年的科学进展已阐明潜在生物机制的关键方
综述目的：夜班工作者的清醒和工作时间相对于自然光/暗周期发生位移，使行为模式与生物过程的昼夜节律调节处于失配状态。这种昼夜节律失调构成一种昼夜节律健康问题，对代谢、心血管和心理健康产生广泛的不良后果，并增加癌症风险。过去十年的科学进展已阐明潜在生物机制的关键方面。本文聚焦于近期人体研究，综述了关于夜班工作所致昼夜节律失调引发不良健康后果驱动因素的新见解。
近期发现：夜班工作期间，中枢昼夜节律起搏器与外部驱动的行为模式之间的失配可快速引起外周节律的解偶联，这一过程反映在外泌体的货物及其他信号机制中，并导致中枢与外周调节机制之间的冲突。这种内源性内部去同步已被证明与进餐时间改变相关，并且部分可能由肠道微生物组介导。内源性内部去同步导致胰岛素抵抗——这是代谢功能障碍的一种表现。它扰乱心血管代谢和免疫系统，并损害心理健康。在细胞水平上，时相错误的DNA修复机制在暴露于夜班作息后留下残余DNA损伤——长此以往，可能导致基因组不稳定并最终致癌。
总结：系统生物学视角有助于阐明夜班工作引起的内源性昼夜节律 disruption 如何增加急性和慢性疾病风险。内部去同步（本质上是内源性的）是一个共同的潜在原因。限时进食可能有助于改善夜班工作所致的代谢功能障碍；针对其他不良健康后果（包括癌症和心理健康障碍）的应对措施仍有待开发。
引言
全球约10–20%的劳动人口经历各种轮班工作安排。夜班和轮班工作涉及外部强加的工作时间与自然昼夜节律调节的睡眠-觉醒行为及其他生物过程之间的时间错配，即昼夜节律失调。2017年发表于本刊的一篇综述记录了与夜班和轮班工作昼夜节律失调相关的多种医学状况，包括肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、胃肠功能障碍、免疫功能受损、心血管疾病、过度嗜睡、失眠、精神障碍及多种癌症。这些长期健康问题被归为四大领域：代谢健康、心血管健康、心理健康和癌症。2017年以来，研究结果得到广泛证实和扩展。近期调查记录了夜班和轮班工作及昼夜节律失调与胃肠不适和代谢紊乱、心血管疾病结局、心理健康障碍、性功能障碍及加速死亡率的关联。国际癌症研究机构已将夜班工作列为“可能对人类致癌”。过去十年，技术和多组学平台的发展为人体研究提供了新工具。本文聚焦近期人体研究，探讨夜班工作昼夜节律失调与不良健康结局风险增加之间关联的机制。
人体实验室研究：癌症风险升高的机制
为研究昼夜节律失调对致癌相关细胞机制的影响，研究人员开展了一项受控的人体实验室研究，采用模拟轮班作息。健康青年志愿者分别接受3天模拟夜班（日间睡眠10:00–18:00）或模拟日班（夜间睡眠22:00–06:00），在暗光条件下进行。夜班条件中设置过渡性小睡以将睡眠/觉醒时间延迟12小时且无睡眠缺失。随后进行24小时恒定常规规程，严格控制环境条件、固定半卧位姿势、每小时相同零食和持续觉醒，以测量不受外源性因素干扰的内源性昼夜节律。在此期间采集血样，提取外周血单核细胞（PBMC）、白细胞和血浆。对白细胞进行17个核心时钟基因和780个癌症标志通路基因的靶向转录组分析。结果显示，模拟夜班后PER3等核心时钟基因的内源性表达节律与日班后无显著差异，但CRY1、CRY2、PER2和NR1D2失去节律性，NPAS2获得节律性。癌症标志通路基因中，DNA修复通路基因在日班后显示更强的节律性，而夜班后此现象消失。碱性彗星实验及BRCA1和γH2Ax焦点检测表明，夜班后未修复的DNA损伤更多，且血细胞对电离辐射诱导的DNA损伤更敏感。研究提示，昼夜节律失调破坏了昼夜节律计时机制与DNA修复等细胞过程的协调，损害基因组完整性，长期可能导致基因组不稳定并最终致癌。
中枢与外周对内源性昼夜节律的调节
在上述人体实验室研究中，夜班相对于日班行为时间延迟12小时，但中枢昼夜节律起搏器标志——昏暗光线褪黑素起始（DLMO）仅延迟1.5小时，皮质醇节律也几乎未变，表明中枢调节保持与外界光/暗周期一致。然而，数百种循环分子的内源性节律在夜班后显著紊乱。针对血浆的靶向代谢组学（132种代谢物）和PBMC的非靶向蛋白质组学（1,388种蛋白质）显示，日班后有节律的分子中超过90%在夜班后发生显著时相移动或失去节律性。结合其他实验室和现场研究，夜班作息导致内源性昼夜节律 disruption 是普遍结果。这一现象表现为外周时钟驱动的节律与中枢调节的节律解偶联，即内源性内部去同步。
内源性内部去同步引起的广泛代谢紊乱和免疫失调
对合并蛋白质组学和代谢组学数据的通路富集分析显示，模拟夜班引起多条生物通路的时间节律破坏。脂质组学分析发现392种脂质，夜班后平均甘油三酯水平升高、磷脂水平降低，与长期心血管疾病风险相关的改变可能预示心血管疾病风险增加。心电图观察显示心率变异性的昼夜节律改变及心脏传导协调紊乱。血小板激活和间隙连接通路中包含多种炎症和先天/适应性免疫相关蛋白。细胞因子分析显示，夜班后TNF-α水平降低，IL-6节律由觉醒时间驱动，提示抗病毒反应减弱和自身免疫反应风险增加。UK Biobank流行病学数据显示轮班工人在COVID-19大流行期间更易感染且预后更差。能量代谢相关通路的节律紊乱提示分解代谢和合成代谢失衡。肾上腺类固醇（如皮质醇）节律不受影响，而睾酮和孕酮无内源性节律，其昼夜变化与睡眠/觉醒周期相关。日间睡眠导致睾酮或孕酮节律与中枢起搏器失配，破坏分解和合成代谢的时间协调，可能导致能量潴留、体重增加和肥胖。
昼夜节律失调导致的胰岛素抵抗
在上述模拟轮班研究中，通路富集分析显示葡萄糖调节的昼夜节律紊乱。恒定常规期间，夜班后血清葡萄糖的昼夜节律几乎完全逆转；而胰岛素在日班后无显著节律，夜班后出现与葡萄糖节律同步的24小时节律，可能是对葡萄糖动态改变的代偿。体外实验表明，将夜班条件下的外泌体处理幼稚人脂肪细胞后，胰岛素敏感性（Akt磷酸化响应）的固有昼夜节律模式近乎逆转。改变胰岛素敏感性的时间模式与进食时间相互作用，轮班工人在转换班次或轮休时可能在胰岛素抵抗时段进食，导致葡萄糖不耐受。胰岛素抵抗是糖尿病前状态，可发展为代谢疾病。这些变化是内源性内部去同步的下游效应，反映了中枢胰岛素分泌与外周胰岛素敏感性调节之间的冲突。外泌体及其货物是外周时钟与中枢节律解偶联及胰岛素抵抗的假定信号机制。
由进餐时间改变引起的内源性内部去同步
一项人体实验室研究采用渐进4小时延迟模拟轮班3天，恒定常规前后测量。在对照条件中，进餐时间随轮班时间延迟；在实验条件中，进餐时间保持基线日间时间。睡眠和中枢起搏器节律在两组间无显著差异。然而，对照条件下血浆葡萄糖的内源性节律在轮班后反转，而实验条件中未反转；同时，对照条件出现明显的葡萄糖耐受受损，实验条件则无。研究证明，模拟轮班后葡萄糖代谢内部去同步和进食不良反应的出现与否取决于进餐时间。这一效应还扩展到心血管风险因素和心理健康症状指标。
外周时钟的作用
图3和图4所示效应均在恒定常规下测量，排除了当时行为差异的影响，反映了先前轮班期间进餐时间差异对内源性节律的快速持久影响。可能的机制是，轮班日期间进餐相关信号分子（如GLP-1、胰高血糖素、胰岛素）的时间模式同步肝脏、胰腺、消化道和脂肪组织中的外周时钟，使其与中枢调节解偶联。但外周时钟不一定能快速移位，尤其是在中枢起搏器稳定信号（如未移位的皮质醇节律）存在时。
肠道微生物组的参与
肠道微生物拥有自身的昼夜节律，受宿主昼夜节律和进食安排影响。小鼠研究表明，8小时作息延迟导致的宿主代谢紊乱可通过粪菌移植转移至无菌小鼠；两个跨越8或10个时区的人类供体的粪便样本也显示出类似效应。限制进食时间于活动期或休息期可逆转肠道微生物产生的胆汁盐水解酶（BSH）的24小时节律。进食/禁食模式调节微生物活性，可能影响免疫反应甚至皮质醇节律。研究人员提出推测机制：夜班将进食时间移至夜间，使肠道微生物昼夜节律同步于移位进食，改变微生物组成和功能活性模式，进而影响宿主代谢过程（如胆汁代谢），直接或通过外周时钟同步影响宿主代谢标志物的时间分布，最终导致外周与中枢调节解偶联，产生内源性内部去同步，表现为胰岛素抵抗和多种代谢病理。
系统生物学视角
中枢恢复同步机制可能受损。下丘脑弓状核中的脑室膜细胞形成第三脑室血脑屏障，通过加压素神经元将血糖置于视交叉上核（SCN）中枢昼夜节律起搏器的控制下。昼夜节律失调改变SCN加压素神经元活动，损害血糖调节及其他生理过程。血脑屏障和脑类淋巴系统受昼夜节律控制，其功能可能因失调受损。系统生物学方法可同时考虑多个层面的机制及其相互作用。例如，血糖紊乱可影响PBMC炎症特征，塑造促进肿瘤发生的免疫过程。未来研究可借助表型组学，采用系统生物学策略。在干预方面，药物钳制皮质醇节律、靶向关键代谢通路分子、特定益生元/益生菌干预、限时进食优化、即时褪黑素检测、适时褪黑素补充、工程化纳米颗粒模拟外泌体货物递送等，均为潜在的治疗和应对策略。
结论
过去十年的研究主题日益明确：系统性昼夜节律 disruption 是夜班工作不良健康后果的根源。精心设计的实验室研究样本量小但深度表型丰富，揭示昼夜节律 disruption 是内源性的，且在一次夜班周期结束后仍然持续。从内源性节律失调到实际疾病的病因轨迹仍需阐明。实验室模拟研究结果推广至真实作业环境需进一步确认，并应认识到机制可能随夜班工龄和经历而演变。“健康工人效应”可能造成长期轮班工人队列的选择偏倚。尽管如此，夜班工作昼夜节律失调的研究为昼夜节律健康科学原理提供了深远见解，生物医学技术的快速发展为改善全球轮班工人健康结局带来希望。
