妊娠相关癌症（PAC）按癌症类型分层的母婴结局：一项涵盖7000万例妊娠的更新系统评价与荟萃分析

《Discover Public Health》：Maternal and neonatal outcomes of pregnancy-associated cancer by cancer type

　　

背景
妊娠相关癌症（PAC）约每1 000次妊娠中诊断1例，且随延迟生育其发病率上升。既往荟萃分析已确立PAC总体相关风险，但母婴结局在不同癌症类型间的差异程度仍缺乏充分表征。
方法
研究人员遵循PRISMA 2020指南开展更新系统评价。检索MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library和Scopus自建库至2026年6月。纳入报告按癌症类型分层的母婴结局的观察性研究（队列、病例对照、人群登记）。系统评价仅用于参考文献核查，不作为主要证据来源。研究层面偏倚风险采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，证据确定性采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）评估。对总体结局行随机效应荟萃分析，对癌症特异性分析行叙述性综合。本综述未前瞻性注册；此点被确认为一项局限性。
结果
纳入原始研究（70 097 167次分娩，59 190例PAC）。PAC女性早产（PTB）风险显著增加（风险比（RR）3.07，95%置信区间（CI）2.37–3.98；预测区间0.93–10.14；16项研究；I²=98%）、静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加（RR 6.76，95% CI 5.08–8.99；6项研究；I²=0%）、孕产妇死亡风险增加（RR 41.58，95% CI 20.38–84.83；3项研究；I²=44%）和剖宫产（CS）风险增加（RR 1.58，95% CI 1.31–1.89；13项研究；I²=98%）。新生儿风险包括低出生体重（LBW）（RR 1.84，95% CI 1.69–2.01；11项研究；I²=95%）和低Apgar评分（RR 1.36，95% CI 1.20–1.56；6项研究；I²=0%）。在具有可用数据的恶性肿瘤类型中，结直肠癌、乳腺癌和宫颈癌在单项研究内报告的不良结局风险较高；然而，现有证据不支持癌症类型间直接比较。大多数早产为医源性（INCIP队列中高达88%）。妊娠早期（first trimester）之后接受化疗与先天畸形增加无关，但与较低出生体重相关。
解释
妊娠相关癌症显著增加母体和新生儿病率及死亡率。最强证据涉及PAC总体相关结局。癌症类型特异性证据基于研究内关联的叙述性综合，应视为探索性。多学科管理、谨慎的分娩时机和血栓预防是重要考虑，但临床建议应个体化。鉴于证据的观察性性质、部分结局存在显著异质性以及缺乏癌症类型间正式比较分析，这些发现应谨慎解释。

1 引言：妊娠相关癌症（PAC）定义为妊娠期或产后12个月内诊断的恶性肿瘤；约每1 000次妊娠中1例，随延迟生育、诊断进步和早发癌症趋势上升。PAC异质性强，乳腺、血液、黑色素瘤、宫颈、甲状腺等生物学和管理不同。既有证据显示总体PAC为高危产科状态；本更新系统评价在复核总体风险基础上，重点按癌症类型叙述性综合母体结局（孕产妇死亡、静脉血栓栓塞症（VTE）、剖宫产（CS）、严重母体病率）和新生儿结局（早产（PTB）、低出生体重（LBW）、低Apgar评分、新生儿死亡、先天畸形），并探讨医源性PTB和诊断时机。
2 方法
2.1 纳入标准与信息来源：遵循PRISMA 2020，纳入观察性研究（队列、病例对照、登记）及随机对照试验（未检索到），要求按癌症类型分层报告母体/新生儿结局；PAC为孕期或产后12个月诊断，对照无癌症；排除动物、病例报告<10例、会议摘要、评论、社论和系统评价，系统评价仅追溯文献。
2.2 检索策略：检索MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Scopus和clinicaltrials.gov至2026年6月，主题为妊娠/产后、癌症/肿瘤与母儿结局。
2.3 研究选择：两名评价者独立筛选，分歧由第三评价者解决；标题/摘要和全文筛选κ=0.89和0.85。
2.4 数据提取：标准化预试表独立提取研究特征、参与者、结局事件和效应估计及质量信息；重叠队列取最大样本，缺失尽量联系作者，不能获取则排除相关分析。
2.5 偏倚风险与质量评价：用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价偏倚风险（7–9 good，4–6 fair，0–3 poor）；用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）评价证据确定性，涵盖偏倚、不一致、间接、不精确和发表偏倚。
3 数据合成与统计分析
3.1 荟萃分析：用Stata 17.0和R 4.2.1随机效应模型（DerSimonian-Laird）合并队列风险比（RR），比值比（OR）/风险比（HR）仅叙述；用I²评估异质性，>75%计算预测区间，限制最大似然（REML）敏感性分析；≥10项研究行漏斗图和Egger检验。
3.2 癌症特异性分析：多数癌症亚组研究不足，未行正式交互检验；癌症类型结果以研究内关联叙述性综合呈现，不作正式比较。
3.3 叙述性综合：I²>75%、数据不足或定义不一致时按癌症类型和结局类别叙述性综合。
3.4 发表偏倚：对≥10项研究的PTB和CS评估发表偏倚，研究较少者不评估。
3.5 证据确定性评价：GRADE显示VTE证据高，PTB和LBW中等，孕产妇死亡和新生儿重症监护病房（NICU）入住低；原因包括异质性、不精确和研究少。
4 结果
4.1 研究选择与特征：29 401条记录筛选出原始研究，另4项系统评价仅背景比较；覆盖多国及INCIP登记，共70 097 167次分娩和59 190例PAC，设计含前瞻/回顾队列、登记和横断面调查。
4.2 偏倚风险评价：17项原始研究NOS均为good；常见局限为混杂控制不足和登记选择偏倚；GRADE从VTE高到孕产妇死亡/NICU低不等。
4.3 发表偏倚：PTB和CS漏斗图大致对称，Egger检验p=0.21和0.34，无明显发表偏倚；少于10项研究未评估。
4.4 总体母体结局：PAC孕妇PTB（<37周）RR 3.07（95%置信区间（CI）2.37–3.98；I²=98%），VTE RR 6.76（95% CI 5.08–8.99；I²=0%），孕产妇死亡RR 41.58（95% CI 20.38–84.83；I²=44%），CS RR 1.58（95% CI 1.31–1.89；I²=98%），引产RR 1.36；妊娠期糖尿病和高血压无显著差异，器械助产较少。
4.5 总体新生儿结局：LBW（<2500 g）RR 1.84（95% CI 1.69–2.01；I²=95%），小于胎龄儿（SGA）未显著升高（RR 1.12）；5分钟低Apgar（≤7）RR 1.36，新生儿死亡RR 1.63，先天畸形未显著增加（RR 1.20）；NICU入住41%，84%归因早产。
4.6 癌症特异性分析（叙述性综合）：癌症类型结果来自单项研究的研究内关联，因人群、设计、调整和定义不同，不支持类型间直接比较，应视为探索性。
4.7 乳腺癌：乳腺癌最常见；乳腺癌妊娠PTB风险升高（校正比值比（aOR）4.84，95% CI 4.05–5.79），LBW和CS增加，妊娠相关乳腺癌总生存（OS）较差。
4.8 结直肠癌：妊娠期结直肠癌母体并发症aOR 29.27、计划PTB aOR 9.91、新生儿并发症aOR 8.65；子痫前期、急诊CS和PTB风险增加，PTB与医学诱导相关（OR 4.48）。
4.9 宫颈癌：宫颈癌与PTB（aOR 4.7）和LBW（aOR 5.5）相关，CS比例较高（55.1%），可因肿瘤学原因行CS。
4.10 卵巢癌：卵巢癌罕见但病率高；医源性PTB OR 5.82，CS概率低于宫颈癌，仍与NICU入住和PTB相关。
4.11 甲状腺癌：甲状腺癌新生儿问题较少，与PTB和LBW无显著关联，与对照妊娠结局无显著差异；胎儿生长受限（FGR）风险增加（OR 5.21），可能与监测增加有关。
4.12 血液系统恶性肿瘤（白血病/淋巴瘤）：白血病/淋巴瘤可致较多治疗性流产（35%），继续妊娠者PTB增加（aOR 2.50）；可见新生儿暂时性血细胞减少，并与SGA和NICU入住相关。
4.13 黑色素瘤：妊娠相关黑色素瘤早期不影响妊娠，晚期常早产和CS，LBW及死亡/病率风险较高，晚期可见胎盘和胎儿转移。
5 次要亚组分析
5.1 诊断时机：产前与产后：孕期诊断者计划PTB aOR 10.8，产前诊断PTB RR 1.77；产后诊断亦见PTB和LBW小幅增加；孕期诊断与引产、CS、PTB相关，产后无此关联。负性结局似与妊娠期癌症及治疗策略相关，而非长期易感；产后癌症不能视为诊断前新生儿结局的因果因素。
5.2 医源性 vs 自发性早产：INCIP队列887例单胎活产中48%早产，88%为医学指征；<32周计划PTB风险16.3；孕期诊断者早产引产/择期CS占70.3% vs 46.4%（p<0.001）；早期结直肠癌PTB完全归因医学指征（OR 4.48），自发PTB无关联（OR 1.06）；晚期肿瘤医源性PTB OR 5.82。
5.3 化疗暴露效应：化疗暴露与未暴露新生儿在胎龄、出生体重、畸形和Apgar无显著差异，暴露儿早产略多但无统计学意义；另一研究化疗暴露者出生体重较低（2462 vs 2919 g）；铂类与SGA、紫杉类与NICU入住相关，表柔比星+环磷酰胺（EC）方案未增加负性结局；妊娠早期后化疗未见重大致畸，但无事件不等于无风险。
5.4 癌症诊断时胎龄：仅一项研究详析：妊娠早期诊断与出生缺陷风险增加相关（校正相对危险度（aRR）1.25），第二、三孕期诊断增加PTB和LBW风险；终止妊娠者诊断胎龄更早；72% PAC发生于≤28周；血液系统和其他癌症诊断早于乳腺癌。
6 讨论
6.1 临床意义：妊娠相关乳腺癌生存较差与延迟诊断和晚期阶段一致，应提高孕期乳腺症状警惕。新生儿不良结局主因似为医源性早产；可行时考虑延迟分娩，新辅助化疗后2–3周分娩以减少骨髓抑制，但须个体化。VTE七倍提示考虑血栓预防，但门诊扩展预防不能直接由观察性RR推断。孕产妇死亡42倍提示多学科团队管理。
6.2 癌症类型比较的解释：癌症类型比较是本稿潜在价值，但估计来自不同研究，未行正式交互检验；称某癌“最高”风险须极谨慎，现有证据仅示单项研究内报告风险较高，应视为假设生成。
6.3 方法学考虑与局限：多个结局I²>90%，限制精度；预测区间和方向一致性支持临床意义，敏感性和留一法未实质改变结果；I²接近98%时合并适当性受质疑。多数研究为回顾/登记，易受混杂、选择和信息偏倚，PAC时间窗定义不一影响可比性。
7 结论：PAC不常见但增加，伴显著母胎并发症；总体PTB约3倍、VTE约7倍、孕产妇死亡约42倍。可得数据中结直肠癌、乳腺癌和宫颈癌在单项研究内报告较高风险，但不支持类型间直接比较，应视为探索性；甲状腺癌新生儿预后较有利。早产主要为医源性。管理应重视多学科中心、个体化分娩时机和预防性抗凝；未来需标准化定义和前瞻性数据。