COVID-19疫苗接种后免疫接种后不良事件（AEFI）发生率的观察性研究系统评价与Meta分析：分析单元、分母结构与方法学质量的影响

《Discover Public Health》：Incidence of adverse events following COVID-19 vaccination in observational studies

　　

引言：本研究为系统评价与Meta分析（systematic review and meta-analysis），旨在估计并综合COVID-19疫苗相关免疫接种后不良事件（AEFI，adverse events following immunization）的真实世界发生率指标，并检验方法学与流行病学因素如何影响已报告估计值。方法：遵循PRISMA 2020（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses 2020）指南和前瞻性注册方案（PROSPERO，International Prospective Register of Systematic Reviews），检索包括灰色文献在内的八个数据源，纳入报告一般人群AEFI发生率的观察性研究。共160项研究符合纳入标准。发生率指标按分析单位分组：每通知事件数、每暴露个体事件数、每100剂次事件数，以及至少发生一次AEFI个体的累积发生率。亚组分析评估年龄组、疫苗平台、剂次数、数据来源、研究设计和分母类型的变异。使用JBI（Joanna Briggs Institute）工具和ROBINS-I（Risk Of Bias In Non-randomised Studies - of Interventions）评估偏倚风险。结果：合并估计值因指标定义而异。事件-暴露比产生合并估计值0.118（95% CI：0.066–0.211；154项研究），而累积发生率比例为0.561（95% CI：0.336–0.763；6项研究）。异质性极高（I² ≥ 99%），部分反映分母类型：比值从0.002（基于通知）到0.378（基于剂次）（p < 0.001）。大多数研究具有中至高度偏倚风险；排除高风险研究使Set 1估计值降低约41%至0.069（95% CI：0.033–0.146）。结论：真实世界AEFI发生率随流行病学指标、分母结构及原始研究的方法学质量而变化；事件-暴露比与累积发生率比例分别捕捉AEFI发生的不同维度，不应直接比较。

1 引言：该研究指出COVID-19大流行推动疫苗以空前规模快速研发和部署，临床试验虽显示良好安全性，但大规模接种后仍需真实世界证据持续监测AEFI（adverse events following immunization）。观察性研究是上市后药物警戒基础，但因被动自发监测、主动监测、自我报告和卫生服务记录等来源不同，发生率估计差异较大；生命阶段、疫苗平台、剂次和反安慰剂效应等生物学与社会心理因素亦影响报告。研究认为既有综述多聚焦特定事件或人群，缺乏对AEFI发生率指标异质性和分母结构的系统整合，故有必要仅纳入观察性研究开展系统评价与Meta分析，估计真实世界发生率并探讨方法学与流行病学因素的影响。

2 方法
2.1 方案、注册和报告指南：研究遵循PRISMA 2020指南，方案注册于PROSPERO；除同行评议期间增加分母类型分层和高偏倚风险敏感性分析两项事后分析外，未偏离预设分析。
2.2 研究问题框架（PECOS）：按PECOS（Population, Exposure, Comparison, Outcome, Study design）构建问题：一般人群、COVID-19疫苗接种暴露、无对照设置、AEFI结局、观察性研究设计。
2.3 纳入标准：纳入报告一般人群COVID-19疫苗相关AEFI频率指标的前瞻或回顾性队列、病例对照、分析或描述性横断面及具结构化频率数据的描述性研究；不限语言和发表时间；排除随机临床试验、综述、病例报告、仅特定人群研究及无法提取分子分母的研究。
2.4 信息来源、描述符和检索策略：检索CINAHL、Embase、LILACS、PubMed/MEDLINE、Scopus Preview、Web of Science、Google Scholar和ProQuest，使用MeSH（Medical Subject Headings）、Emtree、DeCS（Descritores em Ciências da Saúde）及自由词，最后检索日期为2025年12月31日。
2.5 研究选择过程：六名评审组成三对独立盲法筛选；第一阶段去重后导入ASReview并以主动学习停止规则辅助筛选，第二阶段评估题录和全文，分歧通过共识解决。
2.6 数据提取：使用标准化表单独立提取研究标识、国家、设计、样本量、人群特征、疫苗类型、剂次、信息来源、事件数、个体或暴露数、频率指标及置信区间等；未报告信息记为未报告。
2.7 频率指标的操作定义：定义四类指标：每记录通知事件数、每暴露者事件率、至少发生一次事件的个体累积发生率、每总疫苗暴露（剂次）事件数；定量合成分为Set 1（比值）和Set 2（比例）。
2.8 偏倚风险评估：按设计使用JBI患病率、队列、病例对照清单及ROBINS-I；以ChatGPT构建结构化代理辅助实施JBI和ROBINS-I条目评估，代理仅作决策支持，人工评审保留最终判断权。
2.9 定量综合与统计分析：用R及meta包分析；Set 1采用随机效应metarate，对数尺度估计后指数回变换；Set 2采用随机效应metaprop及logit变换；以I²、τ²和Cochran Q量化异质性，Q_between检验亚组差异；预设亚组包括设计、信息来源、疫苗类型、剂次、生命阶段、合并症和严重性；事后分析包括Set 1按分母类型分层及排除高偏倚风险研究的敏感性分析；未正式评估发表偏倚和GRADE。

3 结果
3.1 检索结果：PRISMA流程图呈现识别、筛选、资格评估和纳入过程；全文筛选排除主要因无法提取分子或分母、仅特定人群及结局非AEFI发生率。
3.2 研究特征：共纳入160项研究，覆盖亚洲、欧洲、非洲、北美和南美及多中心和国际合作研究；详细提取信息见补充材料。
3.3 AEFI真实世界发生率指标：按分析单位的操作分类：频率数据结构高度依赖分析单位，故将160项研究按分子分母性质分为四类操作类别。
3.4 按暴露单位的估计值变异性：基于11项行政通知研究报告每记录通知0.25事件（即每100份分析通知25事件）；105项研究报告每暴露者0.36事件；38项按剂次报告每100剂次17.61事件；6项研究报告至少一次事件个体累积发生率为57.11%。
3.5 分析单位之间的方法学区别：每暴露者事件率与个体累积发生率差异源于操作定义：前者允许同一人贡献多个事件，后者仅考虑是否至少发生一次事件；故Set 1汇总事件计数指标，Set 2汇总个体风险比例。
3.6 方法学质量评估（偏倚风险）：51.25%研究为中等偏倚风险，33.12%为高偏倚风险，15.62%为低偏倚风险；不同JBI和ROBINS-I工具间条目分布仅作汇总描述，不宜视为概念等价。
3.7 定量综合与亚组分析：Set 1合并估计为0.118（95% CI：0.066–0.211；154项研究），Set 2为0.561（95% CI：0.336–0.763；6项研究）；两分析异质性极高（I² ≥ 99.6%）。生命阶段、剂次和疫苗类型与Set 1变异相关（p < 0.01）。Set 1按分母分层：通知基0.002（95% CI：0.000–0.012；11项）、个体基0.122（95% CI：0.063–0.237；105项）、剂次基0.378（95% CI：0.125–1.137；38项）（Q_between p < 0.001）。排除53项高偏倚风险Set 1研究后，合并估计由0.118降至0.069（95% CI：0.033–0.146；保留101项：24项低风险和77项中等风险）。Set 2无高偏倚风险研究（1项低风险、5项中等风险），其0.561估计未因该敏感性分析改变。

4 讨论
4.1 分析集之间的方法学区别：Set 1按事件总计数相对暴露分母构建，分子可超过分母，故称事件-暴露比而非严格发生率；其合并值应视为跨证据库的事件记录频率复合描述，不宜作为单一流行病学参数。通知基比值0.002显著低于剂次基0.378，主要反映分母结构而非事件真实发生差异；Set 1估计不可脱离分母构成解读。Set 2分子为至少发生一次事件的个体数，构成发生率比例，反映个体风险。
4.2 综合解释与监测方法：事件计数指标反映特定系统内报告事件密度，如每通知0.25事件和每暴露者0.36事件，不意味着36%个体发生事件；此类指标符合行政记录和被动药物警戒逻辑。比例指标反映个体报告至少一次事件的风险，累积发生率57.11%和横断面研究56.1%常包括轻度和短暂表现。Set 1中横断面研究0.42（95% CI：0.24–0.72）高于队列研究0.02（95% CI：0.00–0.07），提示设计和收集工具影响对短暂自报事件的捕获敏感性；参与者中心主动监测可增强捕获，但仍受回忆和期望偏倚影响。
4.3 人口学决定因素与生命阶段：Set 1中生命阶段与估计变异相关（交互p < 0.01），成人亚组事件-暴露比0.77（95% CI：0.36–1.64；13项）高于混合年龄组0.10（95% CI：0.05–0.18；135项），可能同时反映年龄相关免疫应答及行为与确认差异；老年人较低估计常以免疫衰老解释，但因果解释需谨慎。Set 2中混合样本比例0.65（95% CI：0.46–0.80），成人亚组0.17（95% CI：0.15–0.20）仅基于1项研究，可比性有限。
4.4 疫苗技术与给药方案：Set 2中疫苗类型亚组差异有统计学意义（p < 0.01），混合技术或方案比例0.74（95% CI：0.51–0.88），mRNA疫苗0.50（95% CI：0.35–0.65）；可能涉及免疫生物学和测量因素，异源方案在某些情况下反应增加但多为短暂。Set 1中剂次亚组差异有统计学意义（p < 0.01），1剂后0.52（95% CI：0.20–1.36），2剂后0.13（95% CI：0.05–0.31），3剂后0.18（95% CI：0.05–0.63）；因未标准化风险窗口或调整人时，应视为同一分析集内可比的聚合事件-暴露比。
4.5 严重性、合并症、信息来源和潜在反安慰剂成分：Set 2中混合严重性类别比例0.69（95% CI：0.48–0.84），轻度亚组0.46（95% CI：0.42–0.49），但每类研究数少，严重性梯度结论需谨慎。合并症报告与否无差异（p = 0.84），报告时0.54（95% CI：0.21–0.84），未报告时0.58（95% CI：0.32–0.80）；该综述非为评估临床组间风险差异设计。信息来源影响Set 2估计：问卷自报0.54（95% CI：0.20–0.85），卫生服务记录0.39（95% CI：0.36–0.42），与参与者中心方法增加非特异短暂症状捕获一致；期望和焦虑等心理社会因素可能与反安慰剂成分相关，但本研究无法量化。
4.6 全球异质性与按研究设计分层：研究将异质性视为需分解的实质发现而非仅统计局限。Set 1多数领域异质性高且显著，I²常超过99%，亚组交互p < 0.001；设计领域横断面0.42（95% CI：0.24–0.72），队列和回顾性设计均0.02（95% CI：0.00–0.07），提示设计结构和事件收集记录方法贡献显著。Set 2在信息来源、剂次、疫苗类型和报告严重性方面亦见变异，按设计分层可部分降低组内异质性并显示组间差异（Q_between p < 0.001）。
4.7 证据质量与局限性：84.37%研究为中等至高度偏倚风险，15.62%为低风险；弱点集中于研究场景特征和混杂控制（JBI Q1和Q2）。因I²超过99%，合并点估计不应视为跨环境稳定的AEFI发生概率，置信区间描述研究效应均值的不确定性而非效应离散度；95%预测区间Set 1为0.000–173.832，Set 2为0.038–0.977，显示Set 1个体未来研究可能远离合并值。排除53项高偏倚风险研究后Set 1估计降低约41%，提示高质量异质性影响；Set 2无高偏倚风险研究，稳定性未测。局限性包括未标准化多次事件、未调整人时、未统一风险窗口，未进行发表偏倚和GRADE评估；结果应作为描述性和比较性频率综合解读。
4.8 公共卫生政策的实际意义和建议：研究支持加强药物警戒和风险沟通。敏感捕获方法下至少一次AEFI比例可能较高，提示应透明沟通预期接种后症状，尤其短暂症状，以减少焦虑和不必要急诊使用。通知或卫生服务记录与自报估计差异支持互补监测策略：被动药物警戒发现罕见信号和需正式记录事件，主动监测捕获影响生活质量的轻度事件负担。生命阶段和剂次模式提示信息材料可按报告事件频率较高阶段校准，支持后续剂次依从和现实预期。现有数据未显示合并症与总体常见AEFI频率一致相关，但特定临床亚组仍需研究；异源方案中混合技术事件比例较高时应适当沟通预期反应谱，避免将包含轻度和自报表现的聚合结果误解为临床风险升高。

5 结论：该发生率系统评价与Meta分析综合160项观察性研究，显示COVID-19疫苗AEFI频率随分析单位和流行病学指标显著变化：每记录通知0.25事件、每暴露者0.36事件、每100剂次17.61事件、57.11%个体至少发生一次事件。随机效应合成中，事件-暴露比合并估计0.118（95% CI：0.066–0.211），比例合并估计0.561（95% CI：0.336–0.763），均伴高异质性；研究设计、信息来源、生命阶段、疫苗类型和剂次解释部分变异。事后分析显示Set 1按分母类型变异近200倍（0.002至0.378，Q_between p < 0.001），排除高偏倚风险研究使Set 1估计降低约41%；Set 2无高偏倚风险研究，未能进行同等质量敏感性检验。总体而言，观察性研究中AEFI估计大小直接取决于操作定义和数据捕获背景，明确考虑这些差异对于解释频率指标和跨方法学结构比较至关重要。