《Drugs》：Small Molecules Prescribed On- and Off-Label for Thoracic Cancers During Pregnancy: A Combined VigiBase and Systematic Review Analysis
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背景：妊娠期胸部肿瘤罕见，但由于生育延迟及年轻人群癌症发病率上升而日益被关注。尽管有指南推荐，靶向小分子治疗在各孕期均有暴露，但安全性数据仍有限。目的：通过联合VigiBase数据与系统综述，探讨妊娠期胸部肿瘤靶向小分子治疗的安全性。患者与方法：研究人员开展了
背景：妊娠期胸部肿瘤罕见，但由于生育延迟及年轻人群癌症发病率上升而日益被关注。尽管有指南推荐，靶向小分子治疗在各孕期均有暴露，但安全性数据仍有限。目的：通过联合VigiBase数据与系统综述，探讨妊娠期胸部肿瘤靶向小分子治疗的安全性。患者与方法：研究人员开展了基于报告比值比（ROR）的药物警戒不成比例分析和一项系统综述。分析了VigiBase（2006年1月1日至2026年2月24日）的个体病例安全性报告（ICSRs）。对PubMed、EMBASE和Scopus截至2026年6月25日的系统综述纳入病例报告和病例系列。结果：VigiBase分析纳入15,023份妊娠期抗癌药暴露报告，其中162份涉及当前用于胸部肿瘤说明书内和超说明书的小分子，包括75份涉及美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的药物。与其他抗癌药[包括细胞毒药物、免疫检查点抑制剂、其他免疫治疗、抗体-药物偶联物、分子靶向治疗（包括生物制剂和感兴趣小分子以外的其他小分子）以及未进一步说明的抗癌药]相比，感兴趣的小分子与早产临产（ROR：2.64；95%置信区间[CI]：1.21–5.75）、胎儿生长受限（ROR：2.10；95% CI：1.15–3.84）、新生儿呼吸窘迫综合征（ROR：3.78；95% CI：1.50–9.57）和低出生体重（ROR：2.27；95% CI：1.18–4.37）的不成比例报告相关。在获批用于NSCLC的小分子中，观察到早产临产（ROR：4.17；95% CI：1.65–10.53）、新生儿呼吸系统并发症（ROR：2.56；95% CI：1.02–6.42）和低出生体重（ROR：3.55；95% CI：1.61–7.83）信号。值得注意的是，间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ICSRs较少，18份alectinib报告中有14份描述妊娠期暴露但无感兴趣的妊娠相关不良药物反应（ADRs），因而无法进行alectinib特异性不成比例分析。系统综述纳入26名致癌基因驱动转移性NSCLC女性（27次妊娠）。96.3%的妊娠发生活产，其中53.8%为早产分娩，33.3%发生妊娠并发症，19.2%发生新生儿并发症。母体结局良好（客观缓解率80.8%）。在10例仅涉及alectinib暴露的病例中，未报告临床显著的妊娠并发症。结论：妊娠期暴露于当前用于胸部肿瘤说明书内和超说明书的小分子，与选定胎儿不良结局的不成比例报告信号相关。现有临床证据仍有限，尽管alectinib暴露未报告临床显著妊娠并发症，但当前数据不足以确立其安全性。因此，治疗决策应个体化，并在多学科专家环境中制定。
研究背景：妊娠期胸部肿瘤（thoracic cancers, TCs）罕见但日益常见，原因包括生育延迟及年轻人群癌症发病率上升；年龄<50岁人群TCs发病率近几十年持续增加，尤其无吸烟史的年轻女性。靶向治疗和免疫治疗及其治愈性应用增加，使更多育龄患者接受长期治疗，妊娠期间治疗暴露的可能性升高。妊娠相关癌症占全部恶性肿瘤的0.07%–0.1%，约1/1000次分娩，最常见为乳腺癌，其次为血液系统恶性肿瘤。妊娠期TCs多数为致癌基因驱动的非小细胞肺癌（non–small-cell lung cancer, NSCLC），确切患病率未知，约1/10,000次分娩；NSCLC是育龄女性癌症相关死亡的第二位原因，延迟治疗时许多病例总生存<6个月，而接受适当致癌基因导向靶向治疗者可超过24个月。胸腺上皮肿瘤（thymic epithelial tumours, TETs）或间皮瘤（mesothelioma）更罕见，仅有病例报告。当前指南一般不建议妊娠期使用小分子（small molecules, SMs），包括酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs），部分药物可谨慎考虑；但对致癌基因驱动癌症，TKIs显著改善生存并越来越多用于治愈性场景，妊娠期安全性证据仍主要来自病例报告，且存在向有利结局的发表偏倚，患者常被告知避免或终止妊娠，或接受胎儿安全性不确定的治疗。因此，需要评估当前用于TCs说明书内和超说明书SMs的妊娠相关安全性，并涵盖TETs和间皮瘤等研究不足人群。研究人员开展了VigiBase药物警戒不成比例分析与系统综述，结论为SMs暴露与选定胎儿不良结局的不成比例报告信号相关，现有临床证据有限，alectinib单药暴露虽未报告临床显著妊娠并发症但数据不足以确立安全性，治疗决策应个体化并在多学科专家环境中制定。该研究为首个联合药物警戒分析与系统综述全面评估妊娠期TCs SMs安全性的研究，为特殊精选病例的个体化风险-获益评估提供依据，并提示需前瞻性研究和循证指南；该文发表于《Drugs》。
关键技术方法（不超过250字）：作者采用两项关键技术：其一为基于VigiBase的药物警戒不成比例分析，检索2006年1月1日至2026年2月24日抗癌药（ATC L01）妊娠算法个体病例安全性报告（individual case safety reports, ICSRs），以目标SMs为可疑或相互作用药、其他抗癌药为对照，按MedDRA首选术语归组，仅对≥5份ICSRs的妊娠相关不良药物反应（adverse drug reactions, ADRs）计算报告比值比（reporting odds ratio, ROR）及95%置信区间（confidence interval, CI），并进行FDA批准NSCLC SMs亚组、排除共可疑药敏感性分析及按化学类和单药亚组分析，使用SAS 9.4，遵循READUS-PV；其二为系统综述，检索PubMed、EMBASE、Scopus截至2026年6月25日，纳入队列、病例对照、横断面研究及病例报告/系列，要求报告肿瘤诊断、治疗与妊娠时间及至少一项母体/妊娠/胎儿新生儿结局，遵循PRISMA，PROSPERO注册号CRD420251143210。样本队列来源为VigiBase数据库和已发表文献病例。
研究结果：VigiBase中的不成比例分析：15,023份妊娠期抗癌药暴露ICSRs中162份涉及目标SMs，75份涉及FDA批准用于NSCLC的SMs；与其它抗癌药相比，目标SMs与早产（ROR 2.64，95% CI 1.21–5.75）、胎儿生长受限（2.10，1.15–3.84）、新生儿呼吸窘迫综合征（3.78，1.50–9.57）和低出生体重（2.27，1.18–4.37）信号相关；NSCLC批准SMs与早产（4.17，1.65–10.53）、新生儿呼吸系统并发症（2.56，1.02–6.42）和低出生体重（3.55，1.61–7.83）相关；排除共可疑药后仍见新生儿并发症（2.51，1.22–5.13）和低出生体重（4.64，1.82–11.87）信号。ALK抑制剂ICSRs较少，14/18份alectinib报告仅有妊娠暴露而无相关ADRs，无法进行alectinib特异性分析。按类别，HER2-EGFR抑制剂与妊娠并发症（4.15，1.68–10.23）、宫内生长受限（18.12，7.23–45.42）和胎儿生长受限（19.13，7.63–47.98）相关；EGFR抑制剂与新生儿并发症（2.88，1.30–6.40）和低出生体重（7.39，3.03–18.06）相关；mTOR抑制剂（37份，均为everolimus）与妊娠并发症（2.27，1.17–4.43）及妊娠高血压、子痫前期（5.64，2.17–14.63）相关；BRAF抑制剂无妊娠并发症信号；lapatinib与妊娠并发症（5.33，2.03–14.03）和胎儿生长受限（23.35，8.93–61.03）相关；osimertinib与妊娠并发症（5.60，1.58–19.86）相关。系统综述：纳入26名女性27次妊娠，均为致癌基因驱动转移性NSCLC；ALK重排14例（51.8%）、EGFR突变10例（37.0%）、ROS1重排2例（7.4%）；脑转移12/25（48%）；16例（59.3%）妊娠期诊断。所有患者接受姑息性TKIs；ALK或ALK/ROS1抑制剂用于17/27（63.0%）次妊娠，主要为alectinib（40.7%），lorlatinib和crizotinib各7.4%，ceritinib 3.7%；EGFR抑制剂用于10/27（37.0%），包括erlotinib 14.8%、gefitinib 11.1%等；一线治疗21例（77.8%）；受孕时正在TKI暴露11/27（40.7%），其中alectinib 7例；TKI在早、中、晚孕期暴露分别44.4%、74.0%、85.2%。妊娠及胎儿相关结局与并发症：自然受孕25/27（92.6%），体外受精（IVF）2/27；1例（3.7%）因母体进展择期终止，其余26例（96.3%）活产；活产中14例（53.8%）早产（<37周），包括<28周2例（7.7%）、28至<32周2例（7.7%）、32–37周9例（34.6%），足月/过期12例（46.2%）；出生体重410–3610 g；5分钟Apgar≥7为17/18可评估；妊娠并发症9/26（33.3%），新生儿并发症5/26（19.2%），无分娩并发症；剖宫产13例（48.1%），阴道分娩13例（48.1%）。单用alectinib的10次妊娠中位暴露35.5周（4–41），无妊娠或分娩并发症；1名新生儿发生呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）需表面活性物质和无创通气3天。lorlatinib两例均有并发症；crizotinib三例中两例母体进展，一例溶血-肝酶升高-低血小板综合征（haemolysis-elevated liver enzymes—low platelet count, HELLP）和胎儿宫内生长受限（intrauterine growth restriction, IUGR）需早期剖宫产，另一例新生儿重度支气管肺发育不良、单侧多囊性发育不良肾和III期早产儿视网膜病变；ceritinib无并发症；gefitinib 4例无不良结局；erlotinib 2/4（50%）出现胎儿IUGR和羊水过少；osimertinib两例出现羊水过少和胎儿IUGR，1名新生儿因透明膜病继发肾衰竭（同时用trastuzumab）。患者结局与新生儿随访：26名可评估患者中21例客观缓解，客观缓解率（objective response rate, ORR）80.8%；4例（15.4%）进展（crizotinib 3例、alectinib 1例），4例（15.4%）完全缓解（alectinib 2例、gefitinib 1例、afatinib+osimertinib 1例），2例（7.7%）未明确但疾病控制；妊娠期治疗中位15.5周（4.0–41.0）；中位随访16个月，10/26（38.4%）末次未进展。27名子代中位随访12个月（0–73）；24名（88.9%）无身体或神经发育异常报告，但20名（74.1%）评估不足或未报告；2名（7.4%）Bayley评估异常：lorlatinib暴露子代20个月轻度发育迟缓，另一极早产儿7个月Bayley-III各域低于平均；1名母亲接受铂类+alectinib的子代2个月诊断先天性听力损失。药代动力学数据：12/27（44.4%）有药代动力学（pharmacokinetics, PK）评估，方法异质；alectinib 4例脐带/母血浓度比6.9–18.6%，胎盘胎儿和母体侧浓度升高，母乳可检出；crizotinib 1例脐带血未检出（胎儿转移率<6%），1例新生儿血清可检出但远低于胎盘组织；lorlatinib脐带/母血比41.9%，胎盘浓度升高；gefitinib 3例脐带/母血比?14.8%至19.7%；erlotinib 1例原药和OSI-420脐血为母血25%和10%，另1例停药4天后新生儿erlotinib、OSI-420、OSI-413分别为母血24.2%、39.9%、20.3%；osimertinib+trastuzumab脐带/母血比分别为34.8%和25.4%。
讨论部分总结：讨论指出本研究为首个联合药物警戒分析与系统综述评估妊娠期TCs SMs安全性的研究；VigiBase信号与EGFR/HER2在胎盘和胎儿发育中的作用、ALK在胎儿神经发育中的作用以及人离体胎盘灌注模型结果一致；PK显示胎盘转移受外排转运体影响，crizotinib和alectinib倾向胎盘蓄积而胎儿暴露有限，lorlatinib脐带/母血比较高；HER2-EGFR抑制剂、lapatinib和everolimus信号与既往移植受者病例系列一致；系统综述中母体结局总体良好，但现有数据不能确定妊娠对肿瘤结局的影响，儿童随访短且评估异质；TKI全孕期暴露及受孕时暴露提示需更多生育数据。局限包括VigiBase按暴露而非TC诊断定义、适应症缺失、漏报和报告偏倚、数据缺失、不能估计发生率或因果、早产可能混杂；系统综述仅纳入病例报告、存在发表偏倚、PK方法异质；孕妇常被排除临床试验而成为“治疗孤儿”；需前瞻性注册研究（如INCIP、LUCINAE、Global Consortium on Lung Cancer in Pregnancy）和多学科团队（如ABCIP）支持个体化决策。
研究结论（翻译）：这项联合药物警戒分析和系统综述首次全面概述了妊娠期TCs当前说明书内和超说明书使用SM治疗的情况。尽管存在局限和数据稀缺，结果提示SM治疗暴露后可能发生妊娠相关ADRs，但母体结局总体良好。尽管单用alectinib暴露未报告临床显著妊娠并发症，但病例数少和随访有限，不能就母体和胎儿安全性得出结论。总体而言，这些结果提示妊娠期TKI治疗可在特殊、精心选择的病例中，经多学科专家环境个体化评估母体获益和潜在胎儿风险后考虑。结果也强调需要前瞻性研究以指导临床决策和循证指南制定。
