[99mTc]Tc-DPD与[99mTc]Tc-HMDP在心脏淀粉样变评估中心外放射性示踪剂生物分布差异的多中心回顾性研究：对示踪剂可互换性与系统性淀粉样负荷表型分析的意义

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：The role of extracardiac radiotracer biodistribution in the evaluation of cardiac amyloidosis: a retrospective multicenter study on [99mTc]Tc-DPD and [99mTc]Tc-HMDP

　　

背景：使用[99mTc]Tc-DPD或[99mTc]Tc-HMDP的骨显像是诊断转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）的无创基石性手段。然而，二者的可互换性以及系统性心外摄取（ExtCU）的临床意义仍缺乏明确定义。 目的：系统比较[99mTc]Tc-DPD与[99mTc]Tc-HMDP在疑似心脏淀粉样变（CA）患者中的诊断效能及全身生物分布特征。 方法：研究人员对多中心队列中因疑似CA而接受检查的患者进行回顾性评估，这些患者均在诊断检查流程中接受了晚期平面全身显像及靶向SPECT/CT检查，使用上述两种放射性示踪剂之一。纳入标准要求最终确诊为ATTRwt、ATTRv或AL型淀粉样变。记录心肌视觉Perugini评分（VISUAL_PS）及系统性心外摄取（包括肺部、四肢肌肉、内脏及其他部位）。 结果：研究共纳入224例患者（DPD组：n=109，其中ATTRwt 70例、ATTRv 20例、AL 19例；HMDP组：n=115，其中ATTRwt 90例、ATTRv 13例、AL 12例）。在ATTRwt患者中，DPD队列以Perugini 2级为主（76%），而HMDP队列偏向3级（72%，p<0.001）。DPD与四肢肌肉摄取显著相关（ATTRwt：84% vs. 38%，p<0.001），形成竞争性“软组织汇聚效应”。相反，HMDP表现出独特的肺脏滞留倾向（ATTRwt：68% vs. 46%，p=0.008；ATTRv：61% vs. 10%，p=0.006）。内脏摄取在ATTR中罕见，但却是强烈倾向AL型淀粉样变的稳健阴性预测因子（OR 0.016，p<0.001）。 结论：[99mTc]Tc-DPD与[99mTc]Tc-HMDP具有截然不同的生物分布特征，不能直接互换使用。HMDP可最大化心肌对比度，而DPD能更全面地反映系统性骨骼肌淀粉样负荷。核医学医师必须采用示踪剂特异性的判读策略，以优化无创表型分型。 试验注册：不适用。

论文解读

一、研究背景与问题提出

心脏淀粉样变（CA）曾被视为罕见且预后极差的疾病，但近年来随着无创诊断算法的推广和临床认知度的显著提升，其实际患病率远高于既往估计，已从“孤儿病”转变为现代心脏病学中的重要临床挑战。CA主要分为转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR，包括野生型ATTRwt和突变型ATTRv）以及获得性单克隆免疫球蛋白轻链型淀粉样变（AL）两大类。与此同时，治疗领域也发生了革命性变化：疾病修饰疗法（如tafamidis）、RNA沉默药物及反义寡核苷酸（ASOs）等新型治疗手段显著改善了ATTR患者的预后，而抗CD38单克隆抗体和蛋白酶体抑制剂等浆细胞靶向疗法也彻底改变了AL型淀粉样变的治疗格局。在这一背景下，准确评估全身淀粉样负荷、指导治疗决策和个体化治疗策略的可靠临床指标需求日益迫切。

在当前的诊断体系中，使用锝标记示踪剂（[99mTc]Tc-PYP、[99mTc]Tc-HMDP和[99mTc]Tc-DPD）的骨显像发挥着关键的无创诊断作用。这些骨亲和性二膦酸盐示踪剂对ATTR淀粉样纤维具有显著亲和力，其机制被认为与淀粉样纤维内微钙化和高钙浓度介导的示踪剂滞留有关。然而，尽管心肌信号已通过Perugini评分（VISUAL_PS）等分级系统得到严格量化，心外非心肌摄取的确切临床和病理生理意义仍缺乏明确定义，往往被降格为偶然发现。更为关键的是，不同临床中心目前将不同示踪剂互换使用，但已有证据提示这些示踪剂的药代动力学和对淀粉样沉积的亲和力可能存在差异，从而产生不同的全身显像表型。因此，系统阐明这两种示踪剂的生物分布差异及其临床意义，对于优化无创表型分型至关重要。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为多中心回顾性分析，研究队列独立入组自意大利两个转诊中心：博洛尼亚中心使用[99mTc]Tc-DPD（n=109），佛罗伦萨中心使用[99mTc]Tc-HMDP（n=115），共纳入224例确诊CA患者。所有患者均在静脉注射740 MBq放射性药物约180分钟后接受晚期平面全身显像（WB）及针对性SPECT/CT检查。显像设备分别为GE Discovery NM/CT 670（博洛尼亚）和Discovery NM/CT 870（佛罗伦萨），配备低能高分辨（LEHR）准直器。图像判读由各中心三名经验丰富的核医学医师（至少8-10年CA全身骨显像及SPECT/CT报告经验）完成，判读前经过联合校准培训，所有判读医师对最终临床诊断和患者身份设盲。心肌摄取采用VISUAL_PS定性评估，心外摄取（ExtCU）系统评估包括肺部（采用Janssen评分JS量化）、四肢肌肉（MU）、腹部内脏（肝脾）及其他部位（MiscU）。统计学方法包括Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验、卡方检验、Fisher精确检验及多变量logistic回归分析。

三、主要研究结果

患者特征与人口统计学：研究人群以ATTRwt为主（71%，n=160），其次为ATTRv（15%，n=33）和AL（14%，n=31）。两中心诊断组分布存在显著差异（p=0.017），佛罗伦萨队列ATTRwt比例更高（78% vs. 64%）。性别分布均以男性为主（DPD组83.5%，HMDP组83%）。博洛尼亚队列ATTRv患者中位年龄显著更年轻（64.2岁 vs. 79.0岁，p=0.004）。

示踪剂比较与生物分布差异：在ATTRwt亚组中，DPD队列以Perugini 2级为主（76%），而HMDP队列显著偏向3级（72%，p<0.001）。AL组VISUAL_PS分布无显著差异（p=0.367），多数患者无论使用何种示踪剂均表现为0级或1级。肺部摄取方面，ATTRwt中HMDP队列检出率显著更高（68% vs. 46%，p=0.008）；ATTRv中差异更为显著（61% vs. 10%，p=0.006）。四肢肌肉摄取在ATTRwt中DPD队列显著高于HMDP队列（84% vs. 38%，p<0.001），ATTRv中呈现相同趋势（80% vs. 38.5%，p=0.040）。MiscU在ATTRwt中DPD队列更常见（89% vs. 74%，p=0.027）。内脏摄取（肝或脾）在ATTR患者中罕见且两队列间无显著差异（p=0.812），但在AL组中显著更常见（p<0.001），与示踪剂无关。

ATTR诊断的闪烁显像预测因子：在总体人群中，VISUAL_PS≥2是ATTR诊断的显著独立预测因子（OR 30.49，95% CI 8.16-113.93，p<0.001），MiscU同样显著相关（OR 6.35，p=0.006），而内脏摄取强烈提示AL诊断（OR 0.016，p<0.001），MU无显著预测价值。按示踪剂分层后，VISUAL_PS≥2在HMDP队列中OR值更高（OR 55.85 vs. 15.72），内脏摄取在两个队列中均为ATTR的显著阴性预测因子。在ATTRwt与ATTRv的直接鉴别诊断模型中，所有闪烁显像参数均无显著预测价值，这可能反映了示踪剂药代动力学敏感性的上限和下限限制以及回顾性队列固有的流行病学和转诊偏倚。

四、讨论与结论

本研究挑战了骨亲和性示踪剂在CA诊断中完全可互换的传统假设。核心发现是两种示踪剂具有截然不同的生物分布特征，直接影响视觉表型分型。DPD对四肢骨骼肌淀粉样沉积具有高亲和力，产生竞争性“软组织汇聚效应”，使心脏-全身对比度降低，即使在疾病晚期也常将视觉评分稳定在2级；而HMDP从软组织快速清除，产生更高的靶-背景比，视觉上放大心肌强度，倾向于3级分类。这一动力学差异解释了为何SPECT/CT在日常实践中如此重要——它能提供精确的解剖定位并消除重叠软组织活性的干扰，特别是在DPD的竞争性“汇聚效应”可能导致平面显像低估真实淀粉样负荷时。在全身分布方面，DPD对骨骼肌摄取的评估可作为系统性淀粉样负荷的确认性征象，而HMDP的肺脏滞留特征必须被识别以避免误判为技术伪影或无关的间质性肺病。值得注意的是，两种示踪剂在排除AL型淀粉样变方面均保持稳健特异性，肝脾摄取作为不依赖于示踪剂的AL诊断“红色警报”具有关键价值。然而，这些闪烁显像特征不应被解释为淀粉样亚型的独立预测因子，必须结合临床背景，并严格遵循排除单克隆丙种球蛋白病和基因测序的强制性诊断流程。研究局限性包括回顾性设计的选择偏倚、不同中心使用不同型号伽马相机引入的技术变量，以及主要局限于Ile68Leu突变亚型对结果普适性的限制。

结论：本多中心分析证实[99mTc]Tc-DPD和[99mTc]Tc-HMDP在无创识别转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变方面均具有高诊断准确性，但两种示踪剂具有截然不同的生物分布特征，不能直接互换用于视觉分级和心外评估。HMDP提供更高的心脏-背景对比度，常倾向Perugini 3级分类；DPD的显著软组织滞留使视觉评分趋于稳定在2级，反映骨骼肌中更突出的“汇聚效应”。每种示踪剂具有独特的系统性特征：DPD可全面、高重复性地评估肌肉淀粉样负荷，而HMDP与肺脏滞留独特相关。两种示踪剂在排除AL型淀粉样变方面均保持稳健特异性，肝脾摄取是关键的不依赖示踪剂的轻链型疾病警示信号。在临床实践中，示踪剂的选择应影响判读策略，医师须超越通用判读模式，采用考虑这些内在药代动力学差异的示踪剂特异性视角，以确保准确诊断和表型分型。