巨噬细胞迁移抑制因子通过ROS/TXNIP/NLRP3信号通路介导糖皮质激素诱导的骨骼肌萎缩

《Inflammation》：4-IPP Alleviates Dexamethasone-Induced Muscle Atrophy by Targeting the MIF/TXNIP/NLRP3 Axis

　　

摘要

骨骼肌萎缩是长期使用糖皮质激素治疗常见且具有临床意义的不良反应。巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 是一种糖皮质激素响应的促炎细胞因子，可反向调节糖皮质激素的抗炎作用。尽管据报道肌肉减少症患者的循环 MIF 水平升高，但其在骨骼肌萎缩中的具体作用及潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们发现肌肉减少症患者的血浆 MIF、TNF-α、IL-6 和 IL-8 水平显著升高，且循环 MIF 水平与握力和骨骼肌指数呈负相关。体外实验表明，重组 MIF 减少了分化的 C2C12 肌管的直径和融合，并增加了 MuRF1 和 Atrogin-1 的表达。机制上，MIF 诱导的肌管萎缩伴随活性氧 (ROS) 产生增加、TXNIP/NLRP3 炎性小体相关信号激活以及促炎反应增强。在地塞米松 (DEX) 诱导的 C2C12 肌管萎缩模型中，使用 4-IPP 药理学抑制 MIF 可减轻肌管萎缩并降低 MuRF1 和 Atrogin-1 的表达。与这些体外发现一致，全身给予 4-碘 -6-苯基嘧啶 (4-IPP) 缓解了 DEX 诱导的小鼠肌肉萎缩模型中的肌肉质量丢失和功能受损。总之，我们的发现表明 MIF 驱动的 ROS/TXNIP/NLRP3 信号通路参与糖皮质激素诱导的肌肉萎缩，并支持进一步研究 MIF 作为潜在的治疗靶点。