综述：CAR-NK细胞疗法：挑战、工程策略与临床应用进展综述

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：CAR-NK cell immunotherapy: a comprehensive review of engineering platforms, clinical applications in hematological and solid tumors

　　

摘要

嵌合抗原受体-自然杀伤（CAR-NK）细胞结合了天然细胞毒性与抗原定向杀伤作用，有望成为一种细胞因子毒性低于CAR-T疗法的免疫治疗方法。然而，其临床转化受到转导、持久性、肿瘤浸润以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等挑战的限制。本综述全面回顾了近期临床前和早期临床研究、工程策略（CAR设计、转导技术、基因编辑）、制造和扩增方案以及试验结果。我们注意到CAR-NK的优势，如多模式杀伤（CAR依赖性和天然通路）、异体"现货"使用的潜力，以及良好的早期安全性特征。然而，NK细胞特有的障碍仍然存在：病毒转导效率较低、体内持久性短、实体瘤浸润不佳，以及TME介导的抑制（TGF-β、腺苷、代谢应激）。工程对策，如IL-15表达、检查点受体敲除、趋化因子受体共表达（如CXCR1/4）、基于DAP10/DAP12的信号域，以及非病毒递送（转座子/CRISPR），已在临床前研究中显示出前景。CAR-NK疗法已从概念发展为血液恶性肿瘤的临床可行治疗手段，并结合TME调节策略在实体瘤中展现出新兴潜力。本综述提供了关于CAR-NK疗法在血液和实体瘤中的有力证据，重点关注其面临的挑战、策略和克服这些挑战的创新方法，并展望未来改进CAR-NK设计和临床结果的视角。