母乳来源乳腺上皮细胞构建三维类器官及细胞外基质对乳腺形态与功能分化的调控

《Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia》：Extracellular Matrix Context Shapes Morphogenesis and Lactation-Associated Programs in Human Milk-Derived Mammary Organoids

摘要

乳腺的形成和维持依赖于上皮细胞与其周围细胞外基质（ECM）之间的相互作用。然而，这些过程在人类模型系统中仍然难以研究。乳腺上皮细胞（MECs）可以通过非侵入性方法从母乳中分离出来，但它们是否能形成三维类器官以及是否会对基质信号作出反应至今尚不清楚。本研究显示，从母乳中分离出来的乳腺上皮细胞（milk MECs）在分离后能够自发形成复杂的类器官，包括极化的腺泡结构和类似终末导管的小叶结构。为了探讨基质组成如何影响这些类器官的形态，研究者将milk MECs培养在去细胞化的乳腺ECM（dECM）、Matrigel和I型胶原蛋白中。乳腺ECM和I型胶原蛋白都能通过胶原蛋白纤维促进细胞分支和肌动蛋白排列，但乳腺ECM更能保持上皮细胞的管腔-基底结构。比较蛋白质组学分析表明，牛源和人源的dECM不仅富含纤维胶原，还保留了其他ECM成分，如基底膜相关蛋白和蛋白聚糖。此外，乳腺ECM更有利于分支型milk MEC类器官中雌激素受体相关通路和细胞周期通路的活性。相比之下，Matrigel则更有利于形成腺泡状类器官，并表现出更强的分泌特性，表现为β-酪蛋白的表达增强以及与泌乳相关的转录程序富集。综上所述，这些发现表明，从母乳中分离出的milk MEC类器官是一个理想的人类模型，可用于研究ECM的结构和组成如何调节乳腺的形态发生和功能状态，并证明了ECM的微观环境能够指导类器官的几何形态和分泌分化。