《Journal of Neuro-Oncology》：MEK inhibitors in NF1-associated high-grade glioma: partial responses and outcomes from a single-institution cohort and literature review
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目的：NF1相关性高级别胶质瘤（high-grade gliomas, HGGs）是罕见且生物学异质性高的肿瘤，预后不良。尽管MEK抑制剂（MEK inhibitors, MEKis）已被确立为特定NF1相关性低级别胶质瘤的治疗选择，但其在NF1相关性HGG中
目的：NF1相关性高级别胶质瘤（high-grade gliomas, HGGs）是罕见且生物学异质性高的肿瘤，预后不良。尽管MEK抑制剂（MEK inhibitors, MEKis）已被确立为特定NF1相关性低级别胶质瘤的治疗选择，但其在NF1相关性HGG中的作用尚不明确。本研究描述了MEKis（包括mirdametinib）的临床和影像学结局。
方法：研究人员回顾性分析了在德克萨斯大学MD安德森癌症中心接受治疗的成年NF1相关性HGG患者，这些患者在2019年12月1日至2026年1月31日期间启动了selumetinib、mirdametinib或dabrafenib联合trametinib治疗。结局指标包括影像学缓解率以及从MEKi启动开始的Kaplan-Meier估计的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。疾病进展定义为最早记录的影像学或临床证据。
结果：共纳入9例患者。HGG发病中位年龄为34岁（范围22–58岁），MEKi启动时的中位Karnofsky功能状态评分为60分（范围50–90分）。诊断包括具有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤（n=6）、IDH野生型胶质母细胞瘤（n=2）和IDH野生型HGG/未特指（n=1）。大多数患者在既往局部和/或全身治疗后接受了MEKi。在接受mirdametinib治疗的3例患者中，2例可评估患者根据神经肿瘤学疗效评估标准达到了部分缓解。6例患者接受了1–7个周期的selumetinib治疗，1例患者接受了2个周期的dabrafenib/trametinib治疗。其余可评估患者的最佳缓解为疾病稳定。从MEKi启动开始的中位PFS和中位OS分别为2.9个月和9.4个月。
结论：在接受mirdametinib治疗的两例NF1相关性HGG患者中观察到影像学部分缓解，但获益的持久性有限。使用selumetinib和dabrafenib/trametinib治疗的可评估患者最佳缓解为疾病稳定。需要更大规模的前瞻性研究来确定MEK抑制在该人群中的作用。
一、研究背景
神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis type 1, NF1）是最常见的常染色体显性遗传肿瘤易感综合征，由NF1抑癌基因的致病性变异引起。约15%-20%的NF1患者会发生中枢神经系统胶质瘤，这些肿瘤在临床、组织学和分子层面均呈现高度异质性，其行为可从惰性的低级别胶质瘤（low-grade gliomas, LGGs）延伸至侵袭性强的高级别胶质瘤（high-grade gliomas, HGGs）。在分子层面，NF1相关性胶质瘤的驱动因素是NF1失活导致RAS/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路的持续激活。虽然针对MAPK通路的靶向治疗（如MEK抑制剂MEKis）在NF1相关性LGG中已确立地位，但在NF1相关性HGG中的治疗意义远未明确。与LGG相比，HGG更频繁地携带额外的基因组改变，如CDKN2A/B缺失以及ATRX、TP53、TERT启动子等位点的改变，并且表现出更大的表观遗传多样性，许多肿瘤被归类为具有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤（high-grade astrocytoma with piloid features, HGAP）或IDH野生型胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）的分子亚类。这些特征可能导致其侵袭性行为，并可能限制单药靶向治疗的持久性。目前NF1相关性HGG的治疗多借鉴于标准HGG的管理方案，而MEK抑制剂在此场景下的临床经验主要局限于病例报告和小型系列研究，尚无法确定最可能获益的患者群体、MEK抑制的最佳时机或能否改善生存。因此，有必要对MEKis在NF1相关性HGG中的作用进行更系统的描述。
二、研究方法
这是一项在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的回顾性描述性研究。研究人员利用Epic电子健康记录系统中的SlicerDicer功能，使用“glioma”和“neurofibromatosis”作为检索词筛选患者。研究纳入了2019年12月1日至2026年1月31日期间启动selumetinib、mirdametinib或dabrafenib联合trametinib治疗的18-80岁NF1相关性HGG成年患者。NF1状态通过临床记录和可获得的分子检测结果确定。研究终点包括根据神经肿瘤学疗效评估标准（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO）评估的最佳影像学缓解率，以及从MEKi启动开始的Kaplan-Meier无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。
三、研究结果
患者与肿瘤特征
共纳入9例患者，其中女性4例，男性5例。HGG发病中位年龄为34岁（范围22-58岁），MEKi启动时中位Karnofsky功能状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）为60分（范围50-90分）。7例患者具有临床NF1综合征，其中1例经确认存在胚系NF1变异；另2例无临床NF1表型的患者，其肿瘤分子分析检出NF1改变。NF1相关性HGG的病理类型包括：HGAP（n=6）、IDH野生型GBM（n=2）和IDH野生型HGG/未特指（n=1）。在HGAP病例中，最常见的额外分子改变是ATRX改变（n=6），其次是CDKN2A/B缺失（n=2）。GBM/HGG病例则具有更多样的分子和病理发现。
治疗与缓解情况
6例患者在既往放疗后出现肿瘤进展后接受了MEKi治疗。MEKi暴露周期数为1至14个周期。根据RANO标准，最佳影像学缓解为：2例患者达到部分缓解（partial response, PR）（病例2和9），6例患者为疾病稳定（stable disease, SD），1例不可评估。在接受mirdametinib治疗的3例患者中，2例可评估患者达到PR。病例2在末次随访时仍在使用mirdametinib且未出现进展；病例9在4.9个月后出现影像学进展，停用mirdametinib并转为洛莫司汀治疗。使用selumetinib和dabrafenib/trametinib治疗的可评估患者最佳缓解均为SD。
生存分析
通过Kaplan-Meier分析，从HGG诊断开始的中位OS为35.6个月。从MEKi启动开始的中位PFS为2.9个月，中位OS为9.4个月。末次随访时，3例患者（病例2、4、9）存活，其中1例仍在接受基于MEKi的积极治疗。
四、讨论与结论
据研究人员所知，这是首篇描述mirdametinib用于NF1相关性HGG的临床报告，也是迄今发表的最大单中心MEKi治疗NF1相关性HGG的队列研究。在该单中心队列中，两名可评估的mirdametinib治疗患者符合RANO标准的PR，增强肿瘤负荷分别减少了51%和52%。一名患者在末次随访时仍在接受治疗且未进展，另一名则在4.9个月后出现影像学进展。其余可评估患者的最佳缓解为SD。这些发现表明mirdametinib具有值得关注的影像学信号，但MEK抑制的获益持久性有限。研究人员推测，mirdametinib在颅内NF1驱动肿瘤中实现影像学缓解的原因可能与其中枢神经系统药效学特征以及在NF1缺陷型GBM模型中的临床前活性有关。然而，由于回顾性评估、既往治疗方案的异质性以及既往放疗或伴随全身治疗的潜在影响，对缓解的归因仍受限制。MEK抑制带来的疾病控制持久性有限，很可能反映了NF1相关性HGG的生物学特性——HGG携带除NF1缺失外的额外分子改变，使得MAPK信号可能只是更广泛致癌程序的一个组成部分，而非主导的治疗依赖性。研究还观察到MEK抑制剂的不良反应，包括药物不耐受、皮疹和左心室射血分数短暂下降。
结论：在接受mirdametinib治疗的两例NF1相关性HGG患者中观察到影像学部分缓解，但获益的持久性有限。使用selumetinib和dabrafenib/trametinib治疗的可评估患者最佳缓解为疾病稳定。需要更大规模的前瞻性研究来确定MEK抑制在该人群中的作用。
