情绪调节困难与亨廷顿病执行及行为性淡漠的选择性关联

《Journal of Neurology》：Emotion regulation difficulties are selectively associated with executive and behavioural apathy in Huntington’s disease

　　

摘要 目的：淡漠在精神及神经疾病中频繁出现，并与功能损害、生活质量下降及照护者负担相关。其潜在机制尚未完全阐明，但近期研究表明淡漠具有多维性，且在不同疾病中表现异质。自我调节过程（如情绪调节）可能促成上述表现，但该关系受到的关注甚少。亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）为检验情绪调节困难是否与整体及多维淡漠相关提供了临床模型。 方法：89名HD基因扩增携带者（HD gene expansion carriers, HDGECs）完成了情绪调节困难量表（Difficulties in Emotion Regulation Scale, DERS）、里尔淡漠评定量表（Lille Apathy Rating Scale, LARS）及多维淡漠量表（Dimensional Apathy Scale, DAS）。认知筛查采用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA），抑郁症状采用汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D）评估。层级回归分析检验了情绪调节困难与淡漠之间的关联，并校正了抑郁症状。 结果：情绪调节困难程度越高，与整体淡漠、执行性淡漠及行为/启动性淡漠相关，但与情感性淡漠无关。在控制抑郁症状后，执行性及行为/启动性淡漠额外解释了情绪调节困难24.2%的方差，而整体淡漠仅额外解释5.8%。探索性亚组分析发现，在前驱期而非显性期HDGECs中，执行性淡漠与情绪调节困难存在独立关联。 结论：情绪调节困难与整体淡漠相关，且与执行性及行为/启动性淡漠的关联最强，且独立于抑郁症状。上述发现提示自我调节过程可能与淡漠的异质性表现相关，并强调在探讨其潜在机制及指导潜在治疗策略时，考察特定淡漠维度的重要性。

一、研究背景与问题

淡漠（apathy）在神经及精神疾病中普遍存在，与功能衰退、生活质量下降及照护者负担密切相关。传统上淡漠被概念化为目标导向行为减少和动机功能障碍，但越来越多的证据表明淡漠具有多维结构，包含认知、行为和情感等部分独立的成分。不同疾病中淡漠各维度的相对突出程度存在差异，例如情感性淡漠在额颞叶痴呆中较为突出，而执行功能障碍和行为启动困难在运动障碍疾病中更为常见。神经生物学研究亦提示不同淡漠维度可能具有部分不同的神经关联。此外，淡漠与冲动性在多种神经退行性疾病中共同出现，提示二者可能共享潜在机制，其中之一可能涉及更广泛的自我调节过程功能障碍。情绪调节作为自我调节功能的一个组成部分，指个体影响其情绪和行为反应以适应情境需求的过程。既往研究提示述情障碍与神经退行性疾病中的淡漠相关，且在帕金森病中情绪调节策略部分解释了淡漠、述情障碍与心理健康结局之间的关联。然而，情绪调节困难是否与亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）中不同维度的淡漠相关，尚缺乏直接证据。由于淡漠和情绪调节均与抑郁症状相关，现有关系是否反映共享的抑郁特征或与动机功能障碍存在更特异的关联仍不清楚。因此，研究人员开展本研究，以HD为临床模型，检验情绪调节困难与整体及多维淡漠之间的关联，并校正抑郁症状的影响。

二、研究设计与方法

本研究为横断面观察性研究，作为丹麦Rigshospitalet神经遗传学诊所正在进行的前瞻性队列研究的一部分。研究人员于2023年11月至2025年5月期间招募HD基因扩增携带者（HD gene expansion carriers, HDGECs），纳入标准包括HTT CAG重复长度≥39（其中3名CAG=38的降低外显率等位基因携带者基于临床表现纳入）、统一亨廷顿病评定量表-99总运动评分（UHDRS-TMS）≤35，并能参与问卷评估。排除标准包括其他神经系统疾病、当前物质滥用及母语非丹麦语。最终样本为89名HDGECs，其中48名前驱期、41名显性期。研究采用的主要方法包括：情绪调节困难量表（Difficulties in Emotion Regulation Scale, DERS）评估情绪调节困难；里尔淡漠评定量表（Lille Apathy Rating Scale, LARS）评估整体淡漠严重程度；多维淡漠量表（Dimensional Apathy Scale, DAS）评估执行性、行为/启动性及情感性淡漠三个维度；汉密尔顿抑郁评定量表（HAM-17）评估抑郁症状；蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态检查（MMSE）进行认知筛查。统计分析采用Spearman秩相关分析和层级线性回归分析，以DERS总分为因变量，抑郁症状进入第一层，淡漠指标进入第二层，并进行了前驱期与显性期的亚组探索性分析。

三、研究结果

参与者特征：最终样本包括48名前驱期和41名显性期HDGECs，平均年龄49.7岁，50名男性、39名女性。与显性期HDGECs相比，前驱期HDGECs年龄更小、认知评分更高、运动损害更轻、功能能力更高、疾病负担更低、抑郁症状严重程度更低、整体淡漠程度更低。两组在DERS总分及DAS各维度得分上无显著差异。

相关分析：Spearman相关分析显示，情绪调节困难与整体淡漠（r? = 0.39, p < 0.001）、执行性淡漠（r? = 0.60, p < 0.001）、行为/启动性淡漠（r? = 0.55, p < 0.001）及抑郁症状严重程度（r? = 0.51, p < 0.001）显著相关。情感性淡漠与情绪调节困难无显著相关（r? = 0.22, p = 0.068）。疾病负担和年龄与DERS总分无显著相关。经Holm-Bonferroni校正后，上述显著关联仍成立。

层级回归分析——整体淡漠（LARS） ：以DERS总分为因变量，HAM-17进入第一层，解释36.0%的方差。加入LARS整体评分后，模型显著改善，额外解释5.8%的方差（ΔR² = 0.058, p = 0.005）。最终模型中，HAM-17（β = 0.438, p < 0.001）和LARS整体评分（β = 0.290, p = 0.005）均与DERS总分独立相关。加入疾病分期后，LARS整体评分和疾病分期仍与DERS总分独立相关。

层级回归分析——淡漠亚型（DAS） ：HAM-17进入第一层，解释30.7%的方差。加入DAS执行性和行为/启动性评分后，模型显著改善，额外解释24.2%的方差（ΔR² = 0.242, p < 0.001）。最终模型中，HAM-17（β = 0.244, p = 0.017）、DAS执行性淡漠（β = 0.392, p = 0.001）和DAS行为/启动性淡漠（β = 0.249, p = 0.027）均与DERS总分独立相关。加入疾病分期后，DAS执行性和行为/启动性淡漠仍与DERS总分独立相关，而疾病分期无独立关联。

探索性亚组分析：在前驱期HDGECs中，HAM-17解释22.5%的方差，加入DAS执行性和行为/启动性淡漠后额外解释33.3%的方差（p < 0.001），其中DAS执行性淡漠与DERS总分独立相关（β = 0.437, p = 0.006），而行为/启动性淡漠无独立关联。在显性期HDGECs中，HAM-17解释40.2%的方差，加入淡漠维度后额外解释18.2%的方差（p = 0.008），但DAS执行性和行为/启动性淡漠在最终模型中均无独立关联。

四、讨论与结论

研究人员发现，情绪调节困难与整体淡漠相关，且与执行性和行为/启动性淡漠的关联最强，独立于抑郁症状。这一发现支持自我调节过程可能促成不同淡漠维度的假设。执行性和行为/启动性淡漠涉及计划、组织和启动行为的认知控制与启动过程损害，情绪调节有效运作同样依赖认知控制过程，这可能是二者关联更强的基础。该结果与既往HD研究中执行和启动相关损害突出的发现一致，也与其他神经退行性疾病中执行和启动性淡漠的报道相符。情感性淡漠与情绪调节困难无显著关联，提示不同淡漠维度可能涉及部分不同的潜在机制。

临床意义方面，情绪调节困难与淡漠的关联独立于抑郁症状，支持淡漠是与抑郁相关但可区分的综合征，这有助于解释抗抑郁药治疗淡漠效果有限的现象，并提示针对动机过程的治疗策略可能更具价值。在HD中，心理干预证据仍非常有限，靶向自我调节过程是否对淡漠具有治疗意义有待未来研究。

研究局限性包括：依赖自我报告测量，无法直接测量客观调节能力；HD患者尤其是后期阶段可能存在洞察力下降，影响自我报告准确性；样本来自便利抽样，可能未涵盖全部疾病严重程度谱；横断面设计无法确定因果关系方向；亚组分析可能统计效力不足。此外，研究在HD中进行，尚不清楚观察到的关联是否特异于HD或反映淡漠的更广泛机制。

结论：自我报告的情绪调节困难与HD中的整体淡漠相关，且与执行性和行为/启动性淡漠的关联更强，独立于抑郁症状。这些发现支持自我调节过程可能与多维淡漠相关，不同淡漠维度可能涉及部分不同的机制。未来需在不同神经退行性疾病中采用行为学和纵向研究方法，以确定更广泛的自我调节过程是否在自我报告情绪调节和HD之外促成多维淡漠。