CHOP通过转录调控Fos表达促进GSH依赖性抗氧化防御，在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中发挥保护作用

《Cell Biology and Toxicology》：C/EBP homologous protein protects against acetaminophen-induced liver injury and promotes a FOS-associated antioxidant program

　　

摘要

对乙酰氨基酚（APAP）过量摄入是急性肝损伤的主要原因之一，其主要由过量N-乙酰-p-苯醌亚胺（NAPQI）生成所导致的氧化应激和线粒体功能障碍驱动。尽管转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）在APAP诱导的肝损伤（AILI）期间显著升高，但其在肝细胞应激反应中的功能作用尚不清楚。本研究探讨了CHOP在AILI期间肝脏氧化还原调节中的作用及其与Fos的关系。利用野生型和Chop基因敲除小鼠，我们发现CHOP缺乏显著加重了AILI，表现为血清丙氨酸氨基转移酶水平升高及广泛性坏死。在分子水平上，CHOP缺乏导致依赖GSH的抗氧化通路诱导受损以及肝脏还原型谷胱甘肽（GSH）水平降低。值得注意的是，APAP诱导的Fos表达强烈依赖于CHOP，且CHOP和FOS在受损与保留肝实质的交界处呈现部分空间重叠。启动子报告基因分析和ChIP-qPCR进一步证实了CHOP对Fos的转录调控依赖性。这些发现支持了一种与CHOP–FOS相关的抗氧化反应，该反应通过促进GSH依赖性抗氧化防御来维持肝脏氧化还原稳态，从而支持肝细胞在AILI期间的适应性反应。

图文摘要

对乙酰氨基酚（APAP）过量摄入是急性肝损伤的主要原因之一，其主要由过量N-乙酰-p-苯醌亚胺（NAPQI）生成所导致的氧化应激和线粒体功能障碍驱动。尽管转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）在APAP诱导的肝损伤（AILI）期间显著升高，但其在肝细胞应激反应中的功能作用尚不清楚。本研究探讨了CHOP在AILI期间肝脏氧化还原调节中的作用及其与Fos的关系。利用野生型和Chop基因敲除小鼠，我们发现CHOP缺乏显著加重了AILI，表现为血清丙氨酸氨基转移酶水平升高及广泛性坏死。在分子水平上，CHOP缺乏导致依赖GSH的抗氧化通路诱导受损以及肝脏还原型谷胱甘肽（GSH）水平降低。值得注意的是，APAP诱导的Fos表达强烈依赖于CHOP，且CHOP和FOS在受损与保留肝实质的交界处呈现部分空间重叠。启动子报告基因分析和ChIP-qPCR进一步证实了CHOP对Fos的转录调控依赖性。这些发现支持了一种与CHOP–FOS相关的抗氧化反应，该反应通过促进GSH依赖性抗氧化防御来维持肝脏氧化还原稳态，从而支持肝细胞在AILI期间的适应性反应。

图文摘要