hnRNPC通过调控Mtf2可变剪接控制小脑祖细胞扩增与发育

《Cellular and Molecular Life Sciences》：hnRNPC regulates cerebellar development via Mtf2 alternative splicing

　　

摘要

可变剪接的精确调控对神经发育至关重要，然而，在小脑发育期间，可变剪接如何与发育基因表达程序整合在一起仍知之甚少。在此，我们确定RNA结合蛋白hnRNPC是通过剪接依赖性机制调控小脑祖细胞扩增的关键调控因子。在神经祖细胞中条件性删除Hnrnpc导致严重小脑发育不全，其特征是颗粒细胞祖细胞增殖受损和细胞凋亡增加。我们确定Mtf2是hnRNPC的关键下游靶点。在机制上，hnRNPC抑制Mtf2转录本中隐性外显子的包含，从而维持功能性MTF2表达。MTF2反过来促进小脑祖细胞扩增所需的发育基因表达。与此机制一致的是，hnRNPC的缺失在体内和原代颗粒细胞祖细胞培养中均破坏了Mtf2的剪接并降低了MTF2表达。此外，MTF2的过表达部分恢复了hnRNPC耗竭后的增殖并减少了细胞凋亡，确立了MTF2作为hnRNPC的关键下游效应因子。重要的是，颗粒细胞祖细胞特异性删除Hnrnpc重现了神经祖细胞特异性敲除小鼠中观察到的发育和分子缺陷，并导致运动协调障碍，进一步验证了hnRNPC–MTF2调控轴在小脑发育中的生理相关性。总之，我们的研究结果表明，hnRNPC依赖性Mtf2可变剪接在小脑发育期间将转录后RNA处理与发育基因表达程序联系起来。