《Current Stem Cell Reports》：Stem Cell Therapy in Alzheimer’s Disease: a Scoping Review of Safety, Efficacy and Clinical Insights
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综述目的：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）仍是一种进行性神经退行性疾病，目前缺乏有效的疾病修饰治疗手段。本项范围综述旨在系统性地检视并批判性评估现有关于干细胞治疗AD的临床证据，重点关注治疗疗效、安全性、认知与功能结局、神经影像学
综述目的：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）仍是一种进行性神经退行性疾病，目前缺乏有效的疾病修饰治疗手段。本项范围综述旨在系统性地检视并批判性评估现有关于干细胞治疗AD的临床证据，重点关注治疗疗效、安全性、认知与功能结局、神经影像学以及疾病进展相关生物学标志物的改善情况。
近期发现：通过对PubMed、Google Scholar和ClinicalTrials.gov的检索，共识别出3158条记录，其中7项临床研究符合纳入标准。纳入的研究包括早期阶段临床试验、先导性研究（pilot studies）及观察性研究，研究对象主要为轻至中度AD患者。经静脉、脑室内（intracerebroventricular）、鼻内（intranasal）及鞘内（intrathecal）途径给药的间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、脐带来源干细胞及端粒酶阳性干细胞治疗，在认知、功能、神经影像及生物标志物结局方面均展现出令人鼓舞的初步信号。多项研究报告了简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale, ADAS-Cog）及功能测量的改善或稳定，同时伴有脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）或tau相关生物标志物的降低，以及部分研究中海马萎缩减缓的证据。在纳入的研究中，干细胞治疗总体表现出良好的耐受性，不良事件主要为短暂且轻微。
总结：当前临床证据支持干细胞治疗作为AD的一种具有生物活性且潜在疾病修饰作用的手段。然而，由于样本量小、细胞产品及给药方案异质性大、方法学差异显著以及长期随访数据有限，尚无法得出确定性结论。未来需要开展多中心、IIb/III期临床试验，采用标准化细胞产品、给药方案、结局指标及长期安全性监测，以确立临床疗效及转化可行性。
图形摘要：见原文图示。
论文主体内容总结
引言
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因。AD占痴呆病例的大多数，预计到2050年患病率将增加两倍，主要归因于人口老龄化，占全球病例的60%–70%。该疾病的影响远超患者个体本身，给亲属、照护者及医疗系统带来巨大的情感、社会和经济负担。据估计，全球超过800万人受痴呆影响，其中大部分由AD所致。AD的病理特征表现为认知和功能的逐渐衰退，包括记忆、学习和语言缺陷、执行功能障碍及行为失调，最终导致自主能力丧失，日常生活活动完全依赖照护者。在神经学层面，AD以细胞外淀粉样蛋白-β（amyloid-beta, Aβ）斑块形成、过度磷酸化tau蛋白产生的细胞内神经原纤维缠结、突触功能障碍以及广泛的神经元死亡为特征，尤其累及海马和大脑皮层。此外，氧化应激、线粒体损伤、血管异常和神经炎症也参与疾病的发生。遗传易感性如淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）、早老素-1（Presenilin-1, PSEN1）和早老素-2（Presenilin-2, PSEN2）基因变异可显著增加AD易感性，但年龄仍是最大的危险因素。目前标准的药物疗法包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚）和胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏），这些药物仅能缓解症状，无法治疗或逆转病理过程。细胞疗法尤其是干细胞疗法，作为一种直接针对AD神经元功能障碍和突触破坏的潜在方法受到关注。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、神经干细胞（neural stem cells, NSCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）通过促进神经元存活、调节神经炎症、修复突触协调及潜在的神经再生能力发挥治疗作用。然而，干细胞疗法在临床应用中仍面临细胞制备工艺、最佳细胞类型选择、给药途径、剂量策略、冷冻保存及替代方法等重大挑战。
方法学
目的：本范围综述系统性地识别、映射并评估了关于AD干细胞治疗的人体临床试验数据，旨在探索不同干细胞疗法与传统药物治疗相比的生物学效应、安全性和有效性，重点关注认知功能、功能状态及脑影像疾病生物标志物等重要临床结局，同时识别文献中的研究空白和局限性，描述干细胞疗法在细胞类型、给药途径、剂量、方案、研究设计等方面的方法学差异。
PICO格式：本范围综述采用PICO（Population, Intervention, Comparison, Outcome）方法。研究人群包括不分性别、年龄或疾病严重程度的AD患者。干预措施涵盖随机及不同类型的干细胞疗法，如NSCs、MSCs、胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）和iPSCs，并探索所有可能的给药途径（脑内、静脉、鼻内、鞘内）及剂量和治疗方案。对照包括安慰剂操作和未治疗组。主要结局为经验证认知量表（如MMSE、ADAS-Cog）评估的认知改善和疾病进展减缓；次要结局包括生活质量评分、神经精神症状变化以及干细胞疗法的安全性和耐受性，特别是不良事件。
文献检索策略：本范围综述基于既定的方法学框架进行。在PubMed、Google Scholar和ClinicalTrials.gov三个数据库中进行全面系统检索。PubMed中检索策略（Alzheimer* + Stem cell therapy）识别出1576条记录；Google Scholar中三项互补检索策略分别识别出100条、1410条和54条记录；ClinicalTrials.gov中检索策略识别出18条记录。两位作者独立检索文献并筛选研究，通过标题和摘要审查相关性，随后对符合条件的文章进行全文评估，分歧通过讨论和共识解决。
研究筛选：纳入截至2025年10月发表的关于AD干细胞干预的研究。纳入标准包括：明确报告AD和干细胞产生神经保护效应的临床研究（随机和非随机）、先导性研究和前瞻性观察性研究；报告认知、功能、神经影像、生物标志物或安全性结局。排除标准包括：缺乏临床相关结局的研究、未评估任何类型干细胞干预的研究、健康受试者或其他神经退行性疾病患者且无独立AD特异性分析的研究，以及叙述性综述、社论、评论、会议摘要和研究方案等非原始研究文献。
PRISMA图表：初步检索共获得3158条记录。去除重复记录（n=40）、自动化工具判定不合格记录（n=10）及其他原因排除记录（n=15）后，3093篇独立研究进入标题和摘要筛选。其中3081篇因不符合纳入标准被排除。12项研究进入全文筛选阶段，5篇未能获取。最终7项研究符合全部标准并纳入最终综合。
质量偏倚风险评估：每项纳入研究由三位独立评审者使用适合研究设计的工具进行评估：随机试验使用RoB 2工具；非随机比较研究使用ROBIN-I和ROBIN-E；无对照的观察性队列研究和前后干预试验使用乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）关键评估清单。
数据提取与分析：两位评审者独立从7项符合纳入标准的研究中提取数据，使用Excel表格记录，并对主题进行综合以产生结果。
结果
研究筛选与特征：最终纳入的7项研究包括I期和II期临床试验、先导性研究及小型前瞻性非随机队列研究，涉及不同干细胞类型，如同种异体间充质干细胞、人脐带血来源间充质干细胞（human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell, hUCB-MSC）、端粒酶阳性干细胞及立体定向递送的间充质干细胞。给药途径涵盖静脉注射、立体定向脑内植入、经Ommaya储液囊脑室内输注及鼻内给药。纳入研究招募4至49名参与者，主要涉及轻至中度AD患者，随访期为12周至36个月。
治疗效果评估：在纳入研究中，干细胞干预在认知、神经影像、生物标志物和功能结局方面展现出令人鼓舞的初步疗效。所有队列的简易精神状态检查（MMSE）平均评分显示下降速率较基线显著减缓。蒙特利尔认知评估（MoCA）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表13项版本（ADAS-Cog-13）和临床痴呆评定量表-总分盒（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB）等次要终点均表明治疗可能减缓神经退行性疾病的进展。在laromestrocel的IIa期试验中，参与者MoCA评分显著增加，ADAS-Cog下降减少，MMSE-2较安慰剂组呈有利趋势，同时AD合作研究-日常生活活动量表（ADCS-ADL）评分呈剂量依赖性改善。hUCB-MSC治疗在每次注射后即刻诱导脑脊液（CSF）中tau、磷酸化tau和淀粉样蛋白-β42（Aβ42）降低，随后数周内暂时恢复至基线水平，正电子发射断层扫描（PET）成像显示部分参与者淀粉样蛋白积累减少。神经影像学证据支持结构性神经保护作用，laromestrocel接受者全脑和海马萎缩及脑室扩张显著减少，相应的MMSE-2评分改善提示疾病修饰效应。功能结局也支持获益，多项研究报告了日常生活活动、照护者评价的生活质量及活动能力的改善。端粒酶阳性细胞在神经认知和运动功能方面产生显著短期改善，但持续效果需要重复注射。
安全性结局：在7项纳入研究中，干细胞疗法表现出持续良好的安全性和耐受性特征，在随访期（12周至36个月）内未发现治疗相关死亡、超敏反应、输注相关反应、免疫反应或长期并发症。Kim等人2021年研究报告未发现结构异常，包括肿瘤、脑积水或硬膜下出血。Young等人2021年报告研究期间所有参与者均无显著不良事件。在laromestrocel的随机对照试验中，主要安全终点达标，治疗期间出现的严重不良事件如贫血、神经根病和呼吸衰竭发生频率低，归因于既有疾病而非研究产品，且完全缓解无停药。经脑室内或立体定向脑内途径给予人脐带间充质干细胞治疗，在注射后24–36个月的连续影像学检查中未报告剂量限制性毒性、重大神经或手术并发症或生理异常。端粒酶阳性干细胞给药实现了100%的操作安全性，无不良事件记录。常见不良事件主要为操作或输注相关，如一过性发热（注射后高达100%，1–2天内消退无需抗菌药物）、头痛（44.4%–77.8%）、恶心（22.2%–55.6%）、呕吐（44.4%）、谵妄（33.3%，持续1–5天）、寒战、疲劳和伤口疼痛（手术病例100%），主要为1级、不频繁且自行消退。生命体征、全血检查及实验室参数保持稳定，仅个别延长住院观察。
讨论
本范围综述综合了7项早期临床试验的认知、功能和生物标志物结局。试验涉及轻至中度AD患者，接受包括骨髓、脐带和脂肪组织来源的间充质干细胞在内的多种干细胞疗法。尽管细胞类型和给药途径存在差异，集体临床证据表明这些疗法持续稳定或轻度改善认知表现。此外，观察到结构性神经保护作用，MRI显示海马萎缩和脑室扩大减少，同时CSF生物标志物如Aβ42和磷酸化tau出现短暂调节。功能结果与日常生活活动改善一致。各研究均未报告结构异常或严重不良事件，观察到的事件主要为非严重且短暂，如伤口疼痛、头痛、头晕、恶性和背痛，主要归因于手术操作本身而非干细胞给药。重要的是，较长随访中未出现长期安全性问题。
静脉给药MSC疗法临床转化的额外考虑因素是血液相容性，特别是组织因子（tissue factor, TF/CD142）的表达。不同组织来源和制备工艺的MSC产品可能表现出显著不同的TF/CD142表达和血液相容性，使得安全特征难以跨产品外推。TF/CD142是外源性凝血途径的主要触发因子，TF表达增加与即时血液介导炎症反应（instant blood-mediated inflammatory reaction, IBMIR）的更强激活相关，可促进血管内给药后的凝血、纤维蛋白沉积、细胞隔离和血栓栓塞并发症。不同组织来源和制备历史的MSC产品TF表达和血液相容性各异，最小扩增的骨髓来源MSC通常表现出较低的TF/CD142表达，而脂肪和围产期组织来源的MSC产品TF表达相对较高且血液相容性降低。细胞扩增和制备条件可能进一步影响这些特征，而冷冻保存和解冻可能增强MSC对IBMIR的易感性。
本综述结果与既往研究一致，同时表明对AD干细胞治疗治疗潜力的理解有所提升。例如，Rash等人进行的Lomecel-B（laromestrocel）IIa期随机对照试验报告MoCA评分显著改善，海马萎缩减少62%。与标准抗淀粉样蛋白单克隆抗体（如lecanemab和donanemab）主要靶向斑块清除相比，干细胞疗法通过更广泛的旁分泌和免疫调节途径诱导神经保护效应。
然而，这些发现需结合若干重大局限性进行分析。治疗潜力主要基于早期（I/IIa期）临床试验，患者人群相对较小（4–50例），多为开放标签或安慰剂对照设计有限。仅纳入轻至中度AD患者，随访期相对短至中等（最长36个月），限制了对从无症状病理到晚期的整个严重程度谱系治疗效果推断的可能性。
人工智能（artificial intelligence, AI）和系统生物学（systems biology, SysBio）的整合代表了改善干细胞疗法开发和转化评估的新兴方法。Silva-Sousa等人的范围综述展示了AI和SysBio为基础的干细胞研究快速扩展，涵盖ESCs、iPSCs、MSCs和NSCs，并日益从临床前基础研究转向临床导向的转化干细胞研究。SysBio和AI可通过整合复杂分子和细胞数据集支持干细胞特性和分化表征，而涵盖基因组、转录组、蛋白质组和代谢组信息的多组学方法可提供分子特征、调控网络和功能特性的更综合视图。
未来建议包括大规模、多中心、双盲、安慰剂对照的IIb/III期试验，具有充分检验效能，使用标准化细胞产品和给药方案以及一致的结局指标，以明确证明疾病修饰疗效。后续研究应进行至少5年的长期随访，重复淀粉样蛋白/tau PET和体积MRI，探索前驱期AD的干预，并进行细胞类型和给药途径的头对头比较。机制性子研究测量细胞因子谱、小胶质细胞激活和植入动力学对于理解治疗机制和选择患者至关重要。
结论
本范围综述确定干细胞干预作为AD新兴疾病修饰方法具有显著潜力，提供超越传统药物疗法症状缓解的获益。在早期人体临床研究中，包括间充质、脐带来源、神经和端粒酶阳性细胞在内的干细胞干预，在轻至中度AD患者中持续建立认知稳定、结构神经保护、生物标志物调节和功能能力改善的有益效应。海马萎缩减少和脑室扩张减小的神经影像学证据，以及CSF淀粉样蛋白β和tau磷酸化的暂时降低，支持干细胞介导的神经再生和免疫调节的生物活性。然而，对于静脉给药的MSC产品，安全性评估还应纳入产品特异性TF/CD142表达和血液相容性，因为组织来源、制备条件、扩增和冷冻保存可能影响IBMIR和血栓栓塞风险。此外，由于样本量小、方法学变异、随访时间短以及缺乏标准化的干细胞制备和给药方案，最终决策仍不充分。AI和SysBio方法的新兴整合可能进一步支持标准化细胞产品表征、患者分层、生物标志物发现和治疗反应谱识别，但其在AD干细胞治疗中的临床效用仍有待确定。总体而言，当前证据表明干细胞疗法代表了一条可行且生物学上引人注目的AD病程修饰途径，需要加速临床开发。
