《Frontiers in Pharmacology》：ABT score based clinical model predicts prognosis in unresectable hepatocellular carcinoma treated with TACE combined with bevacizumab and sintilimab therapy
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背景：经动脉化疗栓塞（TACE）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）与信迪利单抗（Sintilimab）（T-B-S）治疗在不可切除肝细胞癌（uHCC）中显示出有希望的治疗效果并改善预后。然而，预测治疗疗效的生物标志物仍有待进一步探索。在本研究中，研究人员
背景：经动脉化疗栓塞（TACE）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）与信迪利单抗（Sintilimab）（T-B-S）治疗在不可切除肝细胞癌（uHCC）中显示出有希望的治疗效果并改善预后。然而，预测治疗疗效的生物标志物仍有待进一步探索。在本研究中，研究人员旨在构建一个无创且易于评估的临床模型，以预测接受T-B-S治疗的uHCC患者预后。
方法：回顾性纳入来自三个医疗中心的156例接受T-B-S治疗的uHCC患者。采用单因素和多因素Cox回归分析确定总生存期（OS）的独立预后因素。通过受试者工作特征（ROC）曲线和一致性指数（C-index）评估模型预测潜能。采用Kaplan-Meier法比较生存曲线。
结果：将156例uHCC患者分为训练队列和验证队列（分别为86例和70例），在所有患者中，43例达到完全缓解（CR），53例显示部分缓解（PR），32例为稳定疾病（SD），28例为进展性疾病（PD）。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为61.5%和82.1%。23例患者接受序贯切除（训练队列12例，验证队列11例）。单因素和多因素Cox回归分析确定碱性磷酸酶与前白蛋白比值（APR）>0.96、巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期和总胆红素（TBIL）>17 μmol/L为不良生存的独立预测因素，上述因素构成ABT评分。ABT模型预测OS的受试者工作特征曲线下面积（AUC）在训练队列中为0.823，在验证队列中为0.828。在训练队列中，由基于ABT的临床模型定义的不同风险组的2年OS分别为89.8%、43.7%和12.9%（p < 0.0001）。还分析了不同风险组的无进展生存期（PFS）。
结论：T-B-S治疗显示出有希望的治疗效果。构建了基于ABT的临床模型以预测接受T-B-S治疗的uHCC患者生存，ABT模型在风险分层中表现良好。
肝细胞癌（HCC）是全球常见恶性肿瘤，发病率和死亡率分别居第六位和第三位；早期HCC首选根治性手术切除，但因其起病隐匿，多数患者初诊即为中晚期，不适合手术切除且预后较差。针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）及抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗改变了uHCC的系统治疗策略。贝伐珠单抗为VEGF抑制剂，可抑制肿瘤新生血管并调节肿瘤免疫微环境；信迪利单抗为全人源IgG4单克隆抗体，靶向PD-1并增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击和杀伤能力。靶向治疗与免疫治疗联合较单药治疗显示更优获益，贝伐珠单抗联合信迪利单抗已在中国获批用于uHCC一线治疗。TACE为局部区域治疗，通过导管将化疗药物和栓塞剂递送至肿瘤供血动脉，实现高浓度药物递送和血管阻断，从而抑制肿瘤；TACE可能改善生存而不影响肝功能储备，并可能将免疫抑制微环境转化为免疫支持性微环境，增强对PD-(L)1抑制剂的反应。近年来，TACE联合分子靶向药物和ICIs的三联治疗在uHCC中显示鼓舞性效果，可显著改善无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），不良反应可接受且可控，效果优于传统TACE。然而，联合治疗疗效预测生物标志物仍待探索；除白蛋白-胆红素评分（ALBI）、Child-Pugh分级等传统指标外，已有若干HCC局部或系统治疗预后模型。Zeng等发现，总胆红素（TBIL）≥17 μmol/L、甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL和肝外转移是TACE联合仑伐替尼与PD-1抑制剂治疗uHCC患者OS的预测因素，并构建TAE评分；但接受TACE联合贝伐珠单抗与信迪利单抗（T-B-S）三联治疗的uHCC预后预测模型尚未建立。多维变量建模在提高预测效率方面具有优势。为此，研究人员回顾性构建基于碱性磷酸酶与前白蛋白比值（APR）、巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）和TBIL的ABT评分模型，并评价其预测uHCC接受T-B-S治疗后预后的效能；该模型作为简单、无创的预后评估工具，可能为临床风险分层提供帮助。
关键技术方法：研究人员回顾性纳入2021年1月至2024年5月三个医疗中心接受T-B-S一线治疗的156例uHCC患者；训练队列来自北京大学人民医院和南方医科大学南方医院（86例），独立外部验证队列来自桂林医学院附属医院（70例）。采用单因素和多因素Cox比例风险回归筛选OS独立预后因素并构建评分模型；以ROC曲线、AUC和C-index评价判别能力，Kaplan-Meier法和log-rank检验比较生存；按改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评价治疗反应，按常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版记录治疗相关不良事件（TRAEs）；随访间隔为1—2个月。
研究结果：
1. 患者基线特征：初筛218例，按纳入和排除标准入组156例uHCC患者（训练队列86例、验证队列70例）；平均年龄56.53岁，乙型肝炎病毒（HBV）感染130例（83.3%），多肿瘤107例（68.6%），肝外转移37例（23.7%），门静脉癌栓（PVTT）72例（46.1%），BCLC-C期89例（57.1%）；23例符合手术标准并接受序贯切除（训练队列12例、验证队列11例）；两队列基线数据无统计学差异（p > 0.05），具有可比性。
2. 治疗反应和安全性评估：按mRECIST评价，43例（27.6%）达CR，53例（34.0%）达PR，32例（20.5%）为SD，28例（17.9%）为PD；ORR和疾病控制率（DCR）分别为61.5%和82.1%。TRAEs较常见但可控；训练队列任何级别TRAEs为82.6%，其中1—2级59.3%、3级20.9%、4级2.3%，验证队列结果相似；两队列最常见TRAEs为肝功能异常（训练队列58.1%、验证队列62.9%）、发热（31.4%、30.0%）和恶心（29.0%、31.4%）；多数中重度不良事件经剂量调整或暂时停药后缓解和控制，未发生治疗相关死亡。
3. OS独立预测因素与ABT评分模型确定：ROC曲线分析确定APR预测OS的最佳截断值为0.96，AUC为0.725（95% CI：0.612—0.839，敏感性71.11%，特异性70.73%）。训练队列单因素Cox回归显示TBIL > 17 μmol/L、AFP > 100 ng/mL、APR > 0.96和BCLC-C期与较差OS相关；多因素Cox回归显示TBIL > 17 μmol/L（HR 1.896，95% CI：1.009—3.561，p = 0.047）、APR > 0.96（HR 3.360，95% CI：1.683—5.317，p = 0.001）和BCLC-C期（HR 3.075，95% CI：1.624—4.820，p = 0.001）为不良OS的独立预后因素，AFP除外。据此构建ABT评分模型：评分 = 1.212 × APR（0：≤0.96；1：>0.96）+ 1.123 × BCLC分期（0：B；1：C）+ 0.640 × TBIL（0：≤17.0 μmol/L；1：>17.0 μmol/L）；风险分组为≤1.0低危、>1.0—≤2.0中危、>2.0高危。排除12例序贯切除患者后，构成ABT评分的三个变量仍为独立预后因素。
4. ABT评分模型的性能：ABT评分模型较任何单一变量显示更优预测能力；训练队列AUC为0.823（95% CI：0.734—0.910），验证队列AUC为0.828（95% CI：0.729—0.926）；APR、BCLC和TBIL单变量AUC在训练队列分别为0.721、0.682和0.625，在验证队列分别为0.733、0.672和0.660；C-index在训练队列为0.792（95% CI：0.731—0.870），在验证队列为0.795（95% CI：0.736—0.886）；校准曲线分析显示，ABT评分模型预测的1年和2年OS与Kaplan-Meier观察OS校准良好。
5. 与传统模型比较及ABT评分模型稳定性分析：训练队列C-index在ABT评分、ALBI和Child-Pugh分级分别为0.792、0.670和0.648，验证队列分别为0.795、0.704和0.676；训练队列AUC在ABT评分、ALBI和Child-Pugh分级分别为0.823、0.681和0.662，验证队列分别为0.828、0.721和0.691。ABT评分随时间维持稳定判别性能：训练队列1年AUC为0.816（95% CI：0.725—0.893）、2年AUC为0.873（95% CI：0.749—0.935），验证队列1年AUC为0.821（95% CI：0.733—0.902）、2年AUC为0.861（95% CI：0.744—0.926）。
6. 生存分析：训练队列中位PFS为12个月（95% CI：8.8—15.1个月），中位OS为18个月（95% CI：9.7个月—未达到）；验证队列中位PFS为10个月（95% CI：6.4—14.5个月），中位OS未达到。ABT评分模型可将uHCC患者分为低危、中危和高危三个不同生存风险亚组；训练队列2年OS分别为89.8%、43.7%和12.9%（p < 0.0001），2年PFS分别为87.6%、76.7%和30.8%（p < 0.0001）；验证队列2年OS分别为72.1%、24.6%和9.6%（p < 0.0001），2年PFS分别为75.6%、37.1%和0.0%（p < 0.0001）。排除23例接受序贯切除患者后进行敏感性分析，ABT评分对OS和PFS仍维持稳定风险分层能力。
讨论部分总结：讨论指出，越来越多研究显示三联治疗在uHCC中有效，并显示其作为HCC新辅助治疗策略的潜力；三联治疗的有希望疗效可能源于联合治疗策略的协同机制。与既往研究相比，接受T-B-S三联治疗的晚期HCC患者疗效有所改善，其ORR为62.8%—70.6%、中位PFS为6.0—12.4个月、中位OS为12.2—22.3个月；相较信迪利单抗联合贝伐珠单抗的ORR 19.0%—21.0%、中位PFS 4.6—6.4个月和中位OS 11.6个月—未达到，三联治疗显示更优临床获益。本研究中ORR为61.5%，训练队列中位PFS为12个月、中位OS为18个月，与既往报道一致。T-B-S三联治疗在uHCC中的疗效和安全性已有越来越多证据；本研究中常见TRAEs为肝功能异常、发热和恶心，与Yang等研究结果一致，肝功能异常可能归因于TACE引起的肝转氨酶短暂升高，但多数中重度不良事件可经药物剂量调整或暂时停药缓解和控制；肝功能储备可能影响接受综合非手术治疗患者的耐受性和预后，因此治疗过程中密切监测对发现肝功能异常及其他TRAEs、减少严重不良事件和提高用药依从性具有重要意义。关于接受T-B-S三联治疗uHCC患者的预后评估研究较少；研究人员构建的ABT评分模型由APR、BCLC分期和TBIL组成，这些指标为易获取的血清参数和常用临床分期，可预测接受T-B-S三联治疗uHCC患者的生存和预后；APR、BCLC分期和TBIL联合较任何单一变量显示最佳预后预测能力，且ABT评分模型在预测接受T-B-S治疗uHCC患者预后方面优于传统ALBI和Child-Pugh分级。ALBI主要基于白蛋白和胆红素评价肝功能储备；ABT评分结合APR和肿瘤分期，从而捕捉肝损伤与营养-炎症状态之间的相互作用，因此ABT评分不应被视为ALBI的替代，而应作为TACE联合抗VEGF和免疫检查点抑制治疗等情形下预后分层的补充工具。ABT评分模型在T-B-S三联治疗uHCC患者OS风险分层中表现良好，低危组生存最佳、高危组生存最差，同时在PFS风险分层中显示良好能力，并在独立uHCC队列中得到验证，提示其稳健性和普适性。接受转化手术的患者通常在治疗开始后存活足够长时间并实现良好肿瘤控制和肿瘤可切除性，因此该亚组存在一定选择偏倚并可能引入永生时间偏倚（immortal time bias）；为减少该因素对结果解释的影响，研究人员进一步排除接受转化手术患者进行敏感性分析并重新评价ABT评分的预后价值，结果显示ABT评分在未切除患者中仍维持稳定风险分层能力。因此，ABT模型可有效识别T-B-S治疗的获益人群，为治疗决策提供指导，并作为临床实践中三联治疗的简单预后评估工具。APR是ABT评分的关键组成部分；Zhen等报道APR升高提示HCC风险增加。从病理生理角度，碱性磷酸酶（ALP）水平升高可能与胆汁淤积损伤、肝实质应激、胆道或血管损伤以及较高肝内肿瘤负荷相关，从而导致较差预后；前白蛋白下降提示肝合成能力受损、营养不良、全身炎症和生理储备下降；因此APR升高可能提示高侵袭性肿瘤、肝功能储备受损以及营养和炎症状态不佳共存。该生物学解释在T-B-S治疗情形下尤为重要，因为TACE可引起肿瘤缺血性坏死和局部炎症反应，而抗VEGF治疗和免疫检查点抑制需要充足肝功能储备和全身耐受性。BCLC分期为HCC预后评价和治疗提供标准管理；TBIL为反映肝细胞和肝损伤程度的生物标志物；此外，基于遗传水平的评分模型亦受关注，但此类模型检测成本较高。总体而言，构建该新模型的三个变量与肿瘤分期、肝功能和炎症反应相关，因此ABT模型可更全面反映HCC疾病特征并更准确预测患者预后。本研究存在一定局限性：首先，回顾性设计和相对有限的样本量可能导致潜在选择偏倚，因此结果在独立队列中验证后仍需在大规模、多中心前瞻性队列中验证；其次，由于TACE操作复杂性，不同医疗中心间TACE操作标准化存在差异，患者治疗效果存在异质性，因此研究人员在获取病历资料前确定一系列所有主观变量的标准以保证数据提取的一致性和准确性，但本研究中其他重要变量为客观实验室数据和临床分期，均来自电子病历系统；第三，随访时间相对较短，验证队列中位OS尚未确定，需要延长且充分的观察以评估生存获益和延迟药物毒性；第四，由于数据来源有限，本研究中多数患者感染HBV，因此需在更大队列中开展其他HCC病因研究以验证T-B-S治疗的临床获益和ABT评分模型的预后预测效果，同时进一步研究应将抗病毒治疗作为候选预后变量。
研究结论：总之，ABT评分模型可能作为一种简单有效的工具，用于对uHCC的预后和生存风险进行分层，识别最可能从T-B-S治疗中获益的患者，并为uHCC治疗的临床决策提供依据和支持。
