资源有限环境中成人戈谢病的诊断与治疗挑战：一例以巨脾、全血细胞减少、视网膜色素沉着及双克隆IgG-kappa副蛋白为表现的神经元病型病例

《Journal of Rare Diseases》：Adult presentation of gaucher disease: diagnostic and therapeutic challenges in a resource-limited setting

　　

背景：戈谢病（Gaucher disease）是一种常染色体隐性溶酶体贮积病（lysosomal storage disorder），由GBA1双等位基因致病变异引起，导致葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）活性缺乏及糖基神经酰胺（glycosylceramide）负载的巨噬细胞积聚。该病在德系犹太人群中报告最多。斯里兰卡报告病例罕见，且大多局限于儿科人群，成人表现极为少见。在专科检查和疾病特异性治疗难以获取的情况下，成人识别可能较为困难。

病例介绍：一名52岁佛教僧侣自12岁起出现全面性强直-阵挛性癫痫，在每日服用丙戊酸钠500 mg期间再次发作后就诊。其还主诉腹部不适，并有1个月轻度认知障碍病史。检查显示苍白，脾肿大，无肝肿大或淋巴结肿大。检查发现全血细胞减少，20 cm脾伴多发低密度脾脏戈谢瘤（gaucheromas），孤立性溶骨性颅骨病变，周边视网膜骨细胞样色素沉着，以及双克隆IgG-kappa副蛋白。骨髓检查显示形态学符合戈谢细胞的巨噬细胞。荧光干血斑检测显示β-葡萄糖苷酶（beta-glucosidase）活性降低至0.67 nmol/hr/mL（实验室参考区间2.3–18.4）。白细胞或成纤维细胞确认性酶学检测、GBA1分析、PSAP分析及疾病特异性生物标志物在该国不可用。未发现凝视麻痹、动眼性失用、共济失调、锥体束征、帕金森综合征或周围神经病；结合现有临床证据，临床表型归类为神经元病型戈谢病。多学科会议考虑疾病特异性治疗，但因患者偏好、可及性有限、费用及对长期癫痫获益的不确定性而未启动。患者继续接受对症治疗并接受临床和血液学监测。

讨论：成人戈谢病罕见。该病可累及多器官系统，而眼部表现不常见。密切临床随访对早期发现并发症很重要。必须将治疗的潜在全身获益与其对神经疾病的局限性区分开。本病例说明在资源有限环境中识别、确认和治疗戈谢病的挑战。

临床试验号：不适用。

研究背景与问题：戈谢病（Gaucher disease）是常染色体隐性溶酶体贮积病（lysosomal storage disorder），由GBA1（glucocerebrosidase gene 1）双等位基因致病变异导致葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，糖基神经酰胺（glycosylceramide）负载巨噬细胞在脾、肝、骨髓、骨等组织积聚；PSAP（prosaposin）双等位致病变异损害saposin C功能时，可在常规体外酶活性保留情况下引起戈谢样表型。其表型从无症状或缓慢进展的内脏病变到伴神经受累的严重多系统病变。成人起病及缓慢进展者可能长期未诊断，尤其在专科生化与分子检测不可及时。斯里兰卡已发表资料有限，可能低估本地疾病负担；当地报告多为儿童，成人表现尤其少见。因此，研究人员报告一例斯里兰卡成人，表现为巨脾、全血细胞减少、戈谢样骨髓细胞、干血斑β-葡萄糖苷酶活性降低、视网膜异常及双克隆丙种球蛋白病，并强调现有诊断评估的局限。该研究的意义在于补充成人戈谢病有限文献，展示资源有限环境下延迟识别、多系统受累及确认检测不可及时所致诊断不确定性，并为可及筛查与随访提供启示。

主要关键技术方法：单例病例报告。开展临床及神经/神经眼科检查；血常规、铁代谢、肝肾功能、血清蛋白毛细管电泳、免疫固定和毛细管免疫分型；骨髓穿刺和活检形态学；腹部超声、增强CT（computed tomography）、颅骨及长骨/骨盆X线；脑电图、简易精神状态检查、蒙特利尔认知评估、非言语智力测验第三版及精神科评估；荧光干血斑β-葡萄糖苷酶测定。确认性白细胞/培养成纤维细胞酶学、GBA1分析、PSAP分析、lyso-Gb₁、chitotriosidase、CCL18及溶酶体贮积病panel因当地不可用或患者不能负担海外检测未做；MRI（magnetic resonance imaging）和DXA（dual-energy X-ray absorptiometry）因当地不可用及疫情干扰未做。样本来源为斯里兰卡单例成人病例。

研究结果：病例报告（Case report）：通过单例成人病例的临床、实验室、影像、骨髓及干血斑酶学评估，发现52岁斯里兰卡佛教僧侣自12岁起患全面性强直-阵挛性癫痫，丙戊酸钠500 mg/d治疗中再发，伴腹部不适和1个月轻度认知障碍；查体示苍白、巨脾，无肝肿大或淋巴结肿大；血常规示全血细胞减少（白细胞2.89×10⁹/L、中性粒细胞1.4×10⁹/L、血红蛋白10.2 g/dL、血小板57×10⁹/L），铁蛋白802 ng/mL；腹部超声和增强CT示20 cm脾伴多发低密度脾脏戈谢瘤（gaucheromas），颅骨X线示孤立性溶骨病变，眼底示周边视网膜骨细胞样色素沉着，血清蛋白电泳及免疫分型示双克隆IgG-kappa副蛋白；骨髓穿刺和活检示形态符合戈谢细胞的泡沫巨噬细胞。荧光干血斑β-葡萄糖苷酶活性0.67 nmol/hr/mL（参考区间2.3–18.4），强支持戈谢病；但确认性白细胞/成纤维细胞酶学、GBA1、PSAP、lyso-Gb₁、chitotriosidase、CCL18等不可及，且骨髓戈谢样细胞非特异，故诊断仍有残余不确定性。未发现凝视麻痹、动眼性失用、共济失调、锥体束征、帕金森综合征或周围神经病；结合现有临床证据归类为神经元病型戈谢病。多学科会议考虑酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）和底物减少治疗（substrate reduction therapy, SRT），因患者偏好、可及性有限、费用及对长期癫痫获益不确定未启动，继续对症治疗及临床/血液学监测。

讨论总结：戈谢病可累及多系统，成人罕见，眼部表现不常见。按神经受累分型，1型（Type 1）多非神经元病型，2型和3型为神经元病型；本例有神经症状且存活至成人，提示3型戈谢病。西方约94%为1型，非西方地区2/3型较多，但印度报告1型最常见。斯里兰卡已发表病例有限且多为儿童，成人诊断极罕见；少数病例不能确定全国疾病负担或治疗可及性。本例巨脾、全血细胞减少、骨髓戈谢样细胞和干血斑酶活性显著降低共同强支持诊断，但骨髓戈谢样细胞不特异，干血斑酶学是初筛而非推荐单独确认；指南推荐白细胞或培养成纤维细胞酶活性及分子特征确认，分子检测可加强诊断但不单独决定临床亚型。>90%患者有脾肿大，可唯一体征；肝肿大约60–80%；白细胞减少可发生，但血小板减少和贫血更突出；CT低密度脾病变符合戈谢瘤，但影像不能可靠区分淋巴瘤。眼部表现罕见，可累及结膜、角膜、葡萄膜、玻璃体、视网膜；本例视网膜色素沉着极不寻常，无详细视网膜表型不能自信归因，原文称据研究人员所知仅1961年2岁儿童有类似报告，可能为斯里兰卡首例此类报告。孤立性溶骨性颅骨病变需关注，长骨/骨盆X线正常且无骨痛、骨折或骨坏死；骨骼受累可达90%，表现包括硬化、骨危象、骨密度降低、Erlenmeyer烧瓶畸形、骨坏死、溶骨病变、骨折风险增加、皮质变薄和生长迟缓；MRI和DXA未做缘于资源限制和疫情干扰。GBA1致病变异增加帕金森病风险，戈谢病与单克隆丙种球蛋白病及包括多发性骨髓瘤的血液恶性肿瘤风险增加相关；本例双克隆IgG-kappa丙种球蛋白病值得注意，需继续随访可能浆细胞病，按意义未明单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）管理。诊断通常由外周血白细胞、单核细胞或培养成纤维细胞葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏并GBA1分子遗传分析确认；本例仅干血斑降低，确认酶和GBA1未做。治疗包括ERT和SRT，基因治疗仍为研究性；多学科讨论后保守管理因治疗可及性、费用、预期获益和患者偏好；ERT改善内脏、血液和骨骼系统表现但不纠正中枢神经病，已建立SRT未显示3型可靠神经获益；对长期癫痫获益不确定不应解释为对巨脾、血细胞减少或骨骼受累无获益，保守管理反映综合评估而非所有类似成人首选。治疗可及性障碍应理解为本例有限可及和可负担性，不能据此确定全国短缺、完全不可用或报销政策；持续治疗费用需纳入可负担性评估；若可及可重新考虑疾病特异性治疗。资源有限实践宜早期识别不明原因脾肿大和血细胞减少，使用可及筛查并尽可能参考实验室确认；治疗讨论应记录预期系统获益、神经局限、患者偏好和持续可及障碍；未来若可及应重新考虑确认检测和治疗，继续临床/血液学监测，恶化时专科再评估。

研究结论翻译：尽管戈谢病在南亚非常罕见，但对不明原因脾肿大和血细胞减少（包括伴骨骼或神经发现）的成人应考虑成人戈谢病。本例兼容的骨髓形态和显著降低的干血斑酶活性强支持诊断，但确认检测受限留下残余不确定性。戈谢病通常儿童期诊断，但3型缓慢进展可延迟至成人。治疗进展已改善血细胞减少、器官肿大和骨骼表现；尽管治疗，2型患者预后仍差。