《Frontiers in Oncology》：Prognostic significance of lymph node staging in esophageal squamous cell carcinoma after neoadjuvant chemoimmunotherapy
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背景： 新辅助化学免疫治疗（neoadjuvant chemoimmunotherapy, nCIT）已成为局部晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）的标准治疗方案。本研究旨在评估术后病理淋巴结分
背景： 新辅助化学免疫治疗（neoadjuvant chemoimmunotherapy, nCIT）已成为局部晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）的标准治疗方案。本研究旨在评估术后病理淋巴结分期（ypN）的独立预后价值，并探讨治疗前临床淋巴结分期（cN）能否为达到ypN0的患者提供额外的预后信息。
方法： 研究人员回顾性分析了2019年1月至2024年12月期间接受nCIT后行根治性食管切除术的194例ESCC患者。患者被分为三组：cN0/ypN0组（n=104）、cN+/ypN0组（n=32）和ypN+组（n=58）。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行生存分析。多变量模型采用受事件数约束的临床信息变量选择策略构建。对于三组间的两两比较，未校正的P值与Bonferroni校正后的显著性阈值alpha=0.017（0.05/3）进行比较。
结果： 共纳入194例患者，中位随访时间为34.0个月（反向Kaplan-Meier法），期间发生31例死亡和37例复发。ypN+患者的总体生存期（overall survival, OS）和无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）均显著差于ypN-患者（两者Log-rank P<0.001）。在主要多变量模型中，ypN+是OS（HR = 3.204, 95%CI: 1.563-6.568, P = 0.001）和RFS（HR = 3.780, 95%CI: 1.943-7.356, P<0.001）的独立不良预后因素，且在扩展、周期校正和界标敏感性分析中保持稳健。在三组比较中，ypN+组的OS显著短于两个ypN0组（与cN0/ypN0比较P = 0.002；与cN+/ypN0比较P = 0.008；均低于Bonferroni阈值），其RFS显著短于cN0/ypN0组（P<0.001）。cN0/ypN0组与cN+/ypN0组之间的OS无显著差异（P = 0.259）；RFS比较名义上显著，但未通过Bonferroni校正（HR = 2.799, 95%CI: 1.048-7.479, 未校正P = 0.040）。
结论： 术后ypN分期是nCIT后ESCC的核心预后决定因素。在达到ypN0的患者中，治疗前cN在本队列中未显示出具有统计学显著意义的额外预后区分能力，但由于cN+/ypN0亚组样本量小且事件数有限，估计值不精确。术后风险评估应主要基于ypN状态；这些发现需要在更大、最好是多个中心的人群中得到验证。
一、研究背景与问题提出
食管癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一。对于局部晚期可切除的食管鳞状细胞癌（ESCC），新辅助治疗联合手术已成为标准治疗模式。CROSS试验和NEOCRTEC5010试验确立了新辅助放化疗的地位，JCOG1109试验则证实了新辅助化疗的疗效。近年来，以郑等人研究和NICE试验为代表的围手术期免疫治疗研究显示，新辅助化学免疫治疗（nCIT）可显著提高病理缓解率并带来有前景的生存获益，提示治疗模式正迈向化学免疫治疗时代。
在此背景下，术后病理淋巴结分期（ypN）作为新辅助治疗后预后评估的核心指标，其价值在化疗和放化疗时代已被广泛验证。然而，免疫检查点抑制剂可能通过系统性抗肿瘤免疫激活改变淋巴结转移的消退模式，从而可能影响术后ypN与长期预后之间的关联。因此，在nCIT背景下重新验证ypN的独立预后价值对于化学免疫治疗时代的术后风险评估至关重要。
此外，由于nCIT可使相当比例的临床淋巴结阳性（cN+）患者转为病理淋巴结阴性（ypN0），治疗前cN+状态在达到ypN0的患者中是否仍保留残余预后劣势尚不明确。既往研究结论不一：Zanoni等人报道cN+/ypN0患者预后显著差于cN0/ypN0患者，而Tang等人发现两组生存相当，Su等人的荟萃分析则显示在通过临床影像评估淋巴结状态的研究亚组中，两组OS无显著差异。然而，这些研究均未专门聚焦于nCIT治疗背景。基于此，本研究旨在回答两个关键问题：其一，验证术后ypN状态是否为nCIT后ESCC患者的独立预后核心指标；其二，评估基于影像学的治疗前cN状态能否为达到ypN0的患者提供额外的复发和生存风险预后信息。
二、研究设计与主要结论
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2019年1月至2024年12月期间在中国人民解放军总医院第一医学中心接受nCIT后行根治性食管切除术的194例ESCC患者。研究得出以下主要结论：术后ypN分期是nCIT后ESCC患者的核心预后决定因素，ypN+使死亡和复发风险增加约三至四倍，且对复发的影响集中在术后第一年；在达到ypN0的患者中，治疗前cN状态未显示出统计学显著的额外预后区分能力，但由于cN+/ypN0亚组样本量小且事件数有限，估计值不精确，不能排除cN+状态携带残余预后劣势的可能性。这一研究为nCIT时代术后风险分层提供了重要依据，具有明确的临床指导意义。
三、关键技术方法
本研究采用以下主要技术方法：研究队列来源于单中心回顾性数据，共纳入194例接受nCIT后行根治性食管切除术的ESCC患者。治疗前临床淋巴结分期以胸部CT为主要手段，部分患者加用超声内镜和全身PET-CT辅助评估。统计分析采用Kaplan-Meier法估计生存曲线并以Log-rank检验比较，Cox比例风险模型用于估计风险比（HR）及95%置信区间（CI）。主要多变量模型纳入临床预设协变量ypN、cT和ypT，模型复杂度受事件数约束；扩展模型额外调整年龄、性别、辅助治疗和新辅助周期数作为敏感性分析。三组间两两比较采用Bonferroni校正阈值alpha=0.017。比例风险假设通过Schoenfeld残差检验，违反时采用分段风险比和36个月限制平均生存时间作为补充。为处理辅助治疗相关的潜在不朽时间偏倚，进行了3个月界标分析。
四、研究结果
4.1 临床病理特征
共纳入194例患者，其中男性173例（89.18%）、女性21例（10.82%），平均年龄60.6±6.9岁。三组间在性别（P = 0.020）、年龄（P = 0.002）、cT分期（P = 0.003）、cN分期（P<0.001）、ypT分期（P = 0.005）、新辅助周期数（P = 0.042）和辅助治疗（P = 0.003）方面存在显著差异。
4.2 ypN分期的独立预后价值
中位随访34.0个月，共发生31例死亡和37例复发。将cN0/ypN0和cN+/ypN0组合并为ypN-组（n=136）与ypN+组（n=58）比较，Kaplan-Meier分析显示ypN+组的OS和RFS均显著差于ypN-组（Log-rank P<0.001）。单因素分析显示ypN+与OS（HR = 3.832, P<0.001）和RFS（HR = 4.311, P<0.001）均显著相关。主要多变量模型中，ypN+仍为OS（HR = 3.204, 95%CI: 1.563-6.568, P = 0.001）和RFS（HR = 3.780, 95%CI: 1.943-7.356, P<0.001）的独立不良预后因素，而cT和ypT未达独立显著。该关联在扩展模型和3个月界标分析中保持稳健。比例风险假设在RFS模型中因ypN而违反，分段分析显示ypN+的额外复发风险集中在术后第一年（0-12个月：HR = 11.05, P<0.001；之后：HR = 0.76, P = 0.723）。
4.3 cN分期在ypN0患者中的补充预后价值
三组间OS和RFS均存在显著差异（Log-rank P<0.001）。两两比较显示，ypN+组OS显著短于cN0/ypN0组（HR = 3.237, P = 0.002）和cN+/ypN0组（HR = 7.454, P = 0.008），RFS显著短于cN0/ypN0组（HR = 6.353, P<0.001）。cN0/ypN0与cN+/ypN0两组间OS无显著差异（HR = 0.420, P = 0.259），RFS比较名义上显著但未通过Bonferroni校正（HR = 2.799, P = 0.040）。三组3年OS率分别为88.3%、93.2%和69.8%，3年RFS率分别为93.1%、73.4%和62.8%。在仅限于ypN0患者的探索性多变量分析中，cN+状态与OS无显著关联（HR = 0.556, P = 0.461），但与RFS相关（HR = 3.781, P = 0.013），该关联因事件数少应视为探索性结果。
4.4 敏感性分析
3个月界标分析排除术后3个月内发生事件或删失的患者后，ypN+仍与OS（HR = 3.833, P<0.001）和RFS（HR = 4.550, P<0.001）独立相关，而辅助治疗未达显著，表明辅助治疗不是ypN与生存关联的显著混杂因素。
五、讨论与结论
讨论部分指出，ypN+在nCIT背景下仍为独立不良预后因素，与化疗和放化疗时代的证据一致。关于cN+/ypN0的预后意义，研究结果与文献方向一致：OS无显著差异，RFS差异未通过多重比较校正，但探索性校正分析提示cN+可能与复发风险相关，因此不能排除治疗前cN+状态携带残余预后劣势，尤其对于复发而言。研究还发现ypN+对复发的影响呈时间依赖性，集中在术后第一年，提示ypN+患者可能受益于术后第一年的强化监测。研究同时指出循环肿瘤DNA（ctDNA）分子残留病检测可作为术后风险分层的补充手段。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限尤其是cN+/ypN0亚组、随访时间相对较短、cN分期主要依赖CT存在错分可能、治疗异质性较大以及辅助治疗开始时间未常规记录等。
研究结论部分翻译如下：术后ypN分期是nCIT后ESCC患者的核心预后决定因素，ypN+使死亡和复发风险增加约三至四倍，且对复发的影响集中在术后第一年。在达到ypN0的患者中，治疗前临床cN分期在本队列中未显示出统计学显著的额外预后区分能力；然而，由于cN+/ypN0亚组样本量小且事件数有限，估计值不精确，这些产生假说的发现需要在更大的多中心前瞻性队列中验证，之后才能为监测降级策略提供依据。
