TACE-HAIC联合靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗不可切除肝细胞癌的疗效与安全性：分别以TACE和HAIC为基础对照策略的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Oncology》：TACE-HAIC plus targeted therapy and immune checkpoint inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of TACE- and HAIC-based comparisons

　　

背景：在靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）背景下，联合经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）在不可切除肝细胞癌（uHCC）中的额外获益仍不确定。研究人员分别评估了以TACE为基础和以HAIC为基础的对照策略。方法：检索CNKI、Cochrane Library、Embase、PubMed、SinoMed、VIP、Wanfang和Web of Science，检索时间自建库至2026年8月19日。总生存期（OS）被指定为唯一主要疗效结局；无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和完全缓解（CR）为次要疗效结局。研究人员进行了对照策略特异性随机效应Meta分析。使用ROBINS-I评估生存结局的偏倚风险，并使用GRADE评估各结局的证据确定性。结果：共纳入14项回顾性队列研究。以TACE为基础和以HAIC为基础的OS分析分别纳入9项和5项比较，涉及1,510名和572名参与者。与TACE联合靶向治疗和ICIs相比，TACE-HAIC联合靶向治疗和ICIs与较低的死亡风险（HR=0.59，95% CI：0.47–0.75）和进展或死亡风险（HR=0.65，95% CI：0.55–0.78）相关，并与较高的ORR（RR=1.34，95% CI：1.19–1.52）、DCR（RR=1.14，95% CI：1.07–1.21）和CR（RR=2.17，95% CI：1.46–3.21）相关。与以HAIC为基础的对照相比，TACE-HAIC与较低的死亡风险（HR=0.56，95% CI：0.43–0.72）和进展或死亡风险（HR=0.64，95% CI：0.48–0.86）相关，并与较高的ORR（RR=1.24，95% CI：1.03–1.50）相关，而DCR和CR未显示明确的组间差异。总体≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）在两项比较中估计均不精确（以TACE为基础：RR=1.16，95% CI：0.81–1.67；以HAIC为基础：RR=1.27，95% CI：0.92–1.74）。结论：与以TACE为基础方案相比，TACE-HAIC联合靶向治疗和ICIs与改善的生存和肿瘤缓解结局相关。与以HAIC为基础方案相比，主要分析中关联倾向于TACE-HAIC有利于OS、PFS和ORR，尽管PFS和ORR结果在敏感性分析中稳健性较低。现有证据不足以确定TACE-HAIC是否增加总体≥3级TRAEs风险。证据确定性为低至极低，需要前瞻性验证。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261286742，identifier CRD420261286742。

引言：肝细胞癌（HCC）是全球常见恶性肿瘤，多数患者初诊时已不适合根治性治疗并表现为不可切除肝细胞癌（uHCC）。在靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）时代，局部治疗与系统治疗联合受到关注；TACE和HAIC分别具有栓塞致缺血坏死和持续动脉灌注化疗的特点，二者联合可能产生互补作用，但TACE-HAIC联合靶向治疗和ICIs相较于单一动脉治疗联合方案的获益仍存在不确定性。

方法：研究注册与报告：该研究在PROSPERO注册，并按照PRISMA 2020声明实施和报告，未另行制定完整方案，注册方法的修订记录于PROSPERO版本历史。文献检索：检索CNKI、Cochrane Library、Embase、PubMed、SinoMed、VIP、Wanfang和Web of Science，检索时间自建库至2026年8月19日；将HCC、TACE和HAIC的主题词与自由词以布尔逻辑组合，靶向治疗和ICIs作为筛选时的纳入标准而非强制检索概念，未应用研究设计过滤器。纳入与排除标准：纳入人群为BCLC B/C期或具有其他明确不可切除特征的HCC患者；干预为TACE-HAIC联合靶向治疗和ICIs；对照为TACE联合靶向治疗和ICIs或HAIC联合靶向治疗和ICIs；结局包括OS、PFS、ORR、DCR、CR、总体≥3级TRAEs或特定不良事件（AEs）；研究设计为随机对照试验或比较性队列研究。排除动物或基础实验、病例报告、病例系列、评论、仅会议摘要、综述、Meta分析、未发表研究、对照不合格或无可用结局数据、重复报告或重叠人群、无全文及无合格对照组的单臂研究。数据提取与偏倚风险评估：两名研究人员独立筛选文献并提取研究特征、治疗方案、随访和结局数据，分歧通过讨论或咨询第三名研究人员解决；OS和PFS优先提取直接报告的HR和95% CI，无法获得时采用Guyot法从Kaplan-Meier曲线重建生存估计；二分类结局提取组别事件数。采用ROBINS-I评估生存结局偏倚风险，并以纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）作为补充描述性评估，采用GRADE评估证据确定性；偏倚风险和证据确定性由两名研究人员独立评估。结局与统计分析：OS为唯一主要疗效结局，PFS、ORR、DCR和CR为次要疗效结局；总体≥3级TRAEs为主要安全性结局，单个AEs为探索性安全性结局。使用R 4.5.2进行分析，以TACE为基础和以HAIC为基础的对照分别分析；OS和PFS合并HR及95% CI，二分类结局合并RR及95% CI；全程采用随机效应模型，采用限制性最大似然法（REML）估计研究间方差，采用Cochran Q、I²和τ²评估异质性；至少3项研究提供有信息量的比较数据时合并单个AEs。敏感性分析包括疗效结局的留一法分析，以及排除ROBINS-I判定为总体严重偏倚风险研究后的生存结局分析；因每个对照策略特异性结局的研究数少于10项，未进行Meta回归及发表偏倚的漏斗图或回归检验；双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果：研究选择：数据库检索共识别3,612条记录，去除1,417条重复记录后，2,195条唯一记录进入题录和摘要筛选，排除2,094条后余101篇报告进行详细资格评估；进一步排除87篇，原因包括干预不合格24篇、对照不合格15篇、缺乏合格对照臂15篇、发表类型不合格22篇、人群不合格3篇、重叠或更新队列3篇、合格对照策略亚组或结局无法单独提取5篇；最终纳入14项研究。纳入研究基线特征：14项研究发表于2024年至2026年，均在中国开展；6项研究在纳入比较中采用倾向性评分匹配（PSM），2项采用逆概率加权（IPTW），1项未匹配队列提供多变量Cox校正的OS估计，5项至少一个纳入结局提供未校正的直接治疗比较。以TACE为基础和以HAIC为基础的OS分析分别包括1,510名和572名参与者；患者主要为中老年男性，肝功能为Child-Pugh A或B级，uHCC主要处于BCLC B/C期或相应CNLC分期。偏倚风险与证据确定性：纳入研究的NOS评分为6至8分；ROBINS-I评估显示生存结局总体偏倚风险为中等至严重，主要与混杂和参与者选择有关，未有一项生存比较被评为总体低偏倚风险；GRADE证据确定性在各结局为低至极低。

以TACE为基础的比较：总生存期：9项研究贡献OS分析，TACE-HAIC联合靶向治疗和ICIs较TACE联合靶向治疗和ICIs与更低的死亡风险相关（HR=0.59，95% CI：0.47–0.75；I²=54.7%）。无进展生存期：8项研究贡献PFS分析，TACE-HAIC联合方案与更低的进展或死亡风险相关（HR=0.65，95% CI：0.55–0.78；I²=36.2%）。客观缓解率：9项研究报告ORR，TACE-HAIC联合方案较TACE为基础对照与更高的ORR相关（RR=1.34，95% CI：1.19–1.52；I²=0.3%）。疾病控制率：9项研究报告DCR，TACE-HAIC联合方案与更高的DCR相关（RR=1.14，95% CI：1.07–1.21；I²=50.5%）。完全缓解：9项研究报告CR，TACE-HAIC联合方案与更高的CR率相关（RR=2.17，95% CI：1.46–3.21；I²=0%）。

以HAIC为基础的比较：总生存期：5项研究贡献OS分析，TACE-HAIC联合方案较HAIC联合靶向治疗和ICIs与更低的死亡风险相关（HR=0.56，95% CI：0.43–0.72；I²=0%）。无进展生存期：4项研究贡献PFS分析，TACE-HAIC联合方案与更低的进展或死亡风险相关（HR=0.64，95% CI：0.48–0.86；I²=42.3%）。客观缓解率：5项研究报告ORR，TACE-HAIC联合方案与更高的ORR相关（RR=1.24，95% CI：1.03–1.50；I²=27.5%）。疾病控制率：5项研究报告DCR，合并估计未显示明确组间差异（RR=1.09，95% CI：0.99–1.19；I²=33.4%）。完全缓解：5项研究报告CR，合并估计不精确且未显示明确组间差异（RR=1.62，95% CI：0.61–4.30；I²=0%）。

安全性分析：总体≥3级TRAEs方面，以TACE为基础的比较包括4项报告研究，其中3项有信息量（43/175比45/210事件；RR=1.16，95% CI：0.81–1.67；I²=0%）；以HAIC为基础的比较包括3项有信息量研究（51/125比41/124事件；RR=1.27，95% CI：0.92–1.74；I²=0%）。两项比较的合并估计均不精确，置信区间未排除临床重要危害，现有证据不足以确定TACE-HAIC是否增加总体≥3级TRAEs风险。探索性单个AE分析显示，以TACE为基础的比较中TACE-HAIC联合方案与更高的任何级别低白蛋白血症、恶心、呕吐和食欲下降风险相关；以HAIC为基础的比较中观察到更高的任何级别ALT升高、低白蛋白血症、发热和腹痛风险，以及≥3级ALT升高、AST升高和腹痛风险。

敏感性分析：排除ROBINS-I判定为总体严重偏倚风险的研究后，以TACE为基础的比较中OS（HR=0.45，95% CI：0.32–0.63；I²=27.6%）和PFS（HR=0.53，95% CI：0.41–0.67；I²=0%）合并效应仍显著；以HAIC为基础的比较中OS仍显著（HR=0.56，95% CI：0.40–0.78；I²=1.5%），而PFS不再具有统计学意义（HR=0.61，95% CI：0.36–1.04；I²=72.6%）。留一法分析显示，以TACE为基础的所有疗效结局在剔除任一单项研究后仍具有统计学意义；以HAIC为基础的比较中OS始终显著，PFS在剔除Ni 2026（BMC Cancer）后失去统计学显著性，ORR在剔除Liu 2025、Chi 2025或Ni 2026（BMC Cancer）后不再具有统计学意义，DCR和CR仍无统计学意义。鉴于Li 2025权重较大且效应估计相对衰减，单独考察其影响；排除Li 2025未实质性改变以TACE为基础的发现，OS合并HR=0.55（95% CI：0.45–0.69；I²=36.7%），PFS合并HR=0.61（95% CI：0.52–0.71；I²=0.7%），ORR、DCR和CR的合并RR分别为1.42（95% CI：1.26–1.60；I²=0%）、1.16（95% CI：1.10–1.22；I²=0%）和1.88（95% CI：1.23–2.86；I²=0%）。

讨论：该Meta分析分别评估了以TACE为基础和以HAIC为基础的对照策略。与TACE联合靶向治疗和ICIs相比，TACE-HAIC与更低的死亡风险相关，PFS和肿瘤缓解结局提供一致支持；与HAIC联合靶向治疗和ICIs相比，TACE-HAIC亦与更低的死亡风险相关，主要分析中PFS和ORR倾向于TACE-HAIC，但敏感性分析稳健性较低；现有证据不足以确定总体≥3级TRAEs风险是否增加。HCC起病隐匿、肝内进展快且常伴血管侵犯，中晚期uHCC常见高肿瘤负荷（HTB）、门静脉癌栓（PVTT）和多灶肝内病变，单一局部治疗联合系统治疗可能不足以控制肝内肿瘤，TACE与HAIC联合可能提供互补的局部作用。TACE通过栓塞肿瘤供血动脉诱导缺氧缺血，降低肿瘤灌注并延长化疗药物局部滞留；HAIC通过肝动脉持续灌注化疗药物，维持局部肿瘤微环境中较高药物水平，并可能作用于残留存活病灶和肝内微转移。TACE后缺氧微环境激活HIF-1α/VEGF信号轴，促进异常血管生成、侧支血管形成和免疫抑制；HAIC可能通过持续区域化疗增强肿瘤细胞损伤、抗原释放和免疫原性细胞死亡；TKIs或抗VEGF/VEGFR药物抑制VEGF/VEGFR、FGF/FGFR和PDGFR信号并可能促进血管正常化和免疫细胞浸润，PD-1/PD-L1抑制剂恢复抗肿瘤T细胞反应，这些互补机制为联合方案提供生物学依据，但不确立所观察临床关联的因果关系。以TACE为基础的发现较一致，可能反映加用HAIC带来更广泛的增量贡献；Huang等观察到DCR改善大于ORR，提示获益可能涉及疾病稳定而非单纯肿瘤缩小；Li等大型IPTW研究在临床异质性人群中显示效应较衰减，提示获益幅度可能取决于患者选择和治疗实施。以HAIC为基础的情境更依赖背景：Wu等在HTB和Vp3–4 PVTT患者中报告HAIC为基础方案本身具有显著肿瘤控制，而Ni等在广泛大血管侵犯队列中观察到加用TACE更有利；这些发现提示，在TACE基础上加用HAIC的增量效应可能更一致，而在HAIC基础上加用TACE的增量效应可能更强烈依赖基线疾病特征和基础HAIC方案有效性。以TACE为基础比较中较高的CR率可能反映更深的影像学缓解，并可能与HCC转化策略相关；但转化切除并非该Meta分析的合并终点，影像学CR本身不能确立可切除性。若干以TACE为基础的结局存在中度异质性，Li 2025因样本量较大且效应估计相对衰减而可能具有影响力；排除该研究降低OS、PFS和DCR异质性，而合并疗效估计仍显著，提示Li 2025贡献研究间异质性但未解释总体治疗关联。残余异质性可能反映患者人群、治疗方案、随访和分析方法差异，但因研究数有限无法通过Meta回归正式考察。

局限性：所有纳入研究均为回顾性队列，不能排除残余混杂；混杂校正在不同研究和结局间存在差异，尽管许多生存估计经倾向性评分或多变量校正，但若干生存、肿瘤缓解和安全性比较基于未校正治疗估计或原始事件数；ROBINS-I未将任何纳入生存比较判定为总体低偏倚风险。所有研究均在中国开展，HBV相关HCC和HAIC使用相对常见，可能限制结果向其他人群和治疗环境的推广。肿瘤负荷、血管侵犯、肝外转移、局部和系统治疗方案、疗效评估、随访和分析方法存在显著临床和方法学差异；进展后治疗和转化手术报告亦不完整。每个对照策略特异性分析的研究数不足以进行可靠Meta回归或小样本效应正式评估，无法进一步探索肿瘤分期、血管侵犯和具体治疗方案等潜在效应修饰因素。安全性数据稀疏且报告不一致，尤其罕见和长期毒性；解释所观察关联的幅度和推广性时应考虑这些局限。

结论：在uHCC患者中，与TACE联合靶向治疗和ICIs及HAIC联合靶向治疗和ICIs相比，TACE-HAIC联合靶向治疗和ICIs与更低的死亡风险相关。以TACE为基础的比较中，该生存关联伴随次要疗效结局的一致有利发现；以HAIC为基础的比较中，次要结局证据较不一致。现有证据不足以确定TACE-HAIC是否增加总体≥3级TRAEs风险。鉴于证据基础为回顾性研究且证据确定性为低或极低，需要前瞻性比较研究验证这些发现、识别最可能获益患者并更好描述长期安全性。