前庭性偏头痛中枢敏化中小胶质细胞-星形胶质细胞信号交互作用机制的研究进展

《Frontiers in Neuroscience》：Research progress on the mechanism of microglia–astrocyte signal crosstalk in central sensitization of vestibular migraine

　　

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）是一种以前庭功能障碍为特征的疾病，表现为反复发作的眩晕，常伴有头痛、恶心和呕吐，显著降低患者的生活质量。VM的发病机制尚未完全阐明。目前的研究主要集中于离子通道功能障碍、三叉神经血管机制和遗传易感性。越来越多的证据表明，神经炎症和中枢敏化在VM的发生和维持中发挥重要作用。小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢敏化的关键介导细胞，它们的双向通讯是中枢神经系统神经免疫交互作用的重要组成。基于近期研究，本综述系统总结了小胶质细胞与星形胶质细胞在中枢敏化中的交互作用和信号串扰，旨在为深入理解VM的病理生理机制提供新见解，并探索潜在的预防和治疗策略。

1 引言

前庭性偏头痛（VM）是一种以反复发作的眩晕和头晕为特征的前庭疾病，可伴有恶心、呕吐和/或头痛，在临床实践中较为常见。一项采用《国际头痛疾病分类第三版》（ICHD-3）诊断标准的全国性研究报道，成人人群中VM的患病率约为2.7%。VM的临床表现具有异质性，患者可能表现出典型的偏头痛症状，如头痛、畏光和畏声，也可能以眩晕为主要表现。反复发作的眩晕和头痛可显著干扰日常活动并可能降低工作能力，部分患者还伴有焦虑和抑郁等情绪障碍。目前VM缺乏特异性生物标志物，诊断主要依赖临床病史和症状评估。

VM与偏头痛相关，目前关于其病理生理机制的大多数假说源自偏头痛研究。三叉神经血管系统的激活被认为是偏头痛的关键机制，通过释放降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等神经肽参与伤害性信号传递并触发神经炎症反应。同时，中枢敏化是偏头痛慢性化的另一关键机制，其特征是中枢神经系统对感觉刺激的反应性增强。目前研究主要集中于离子通道功能障碍、三叉神经血管激活和遗传或分子因素等潜在机制。近期研究表明，神经炎症和中枢敏化可能在VM的发生和持续中发挥重要作用。小胶质细胞和星形胶质细胞被认为是参与中枢敏化的关键细胞介质。随着对中枢神经系统与免疫系统交互作用认识的深入，神经炎症日益被视为多种神经系统疾病发生和进展的关键因素。在中枢神经系统中，小胶质细胞作为常驻免疫细胞在维持脑稳态中发挥关键作用；星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，参与调控神经传递、炎症、神经发生和突触可塑性。小胶质细胞与星形胶质细胞之间在中枢神经炎症和免疫过程中存在信号串扰，深入理解这种串扰有助于阐明VM中枢敏化的分子机制，并为开发新型靶向治疗策略提供理论基础。

2 小胶质细胞-星形胶质细胞串扰促进VM中枢敏化

2.1 小胶质细胞-星形胶质细胞交互作用与串扰的模式和信号分子

小胶质细胞和星形胶质细胞在健康中枢神经系统中相互作用以维持生理稳态。微环境改变可改变其交互模式，触发特定细胞反应并可能参与病理过程。既往研究表明，活化的小胶质细胞可极化为M1（促炎）或M2（抗炎）类型；反应性星形胶质细胞被分为A1（促炎）和A2（抗炎）表型。然而，越来越多的证据表明，小胶质细胞和星形胶质细胞的反应不能简单地用二元分类方案描述，而是受刺激类型和疾病阶段等多种因素影响，呈现动态和异质性细胞状态。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激实验显示，胶质细胞中细胞因子的诱导呈时序性：小胶质细胞中促炎细胞因子表达在LPS后2-4小时达峰，而星形胶质细胞中细胞因子和趋化因子的诱导相对延迟，在12小时达峰。小胶质细胞来源的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可介导星形胶质细胞的炎症信号并促进其反应，此过程涉及星形胶质细胞中核因子κB（NF-κB）的核转位。反应性小胶质细胞释放的IL-1α、TNF-α和C1q可诱导星形胶质细胞的分子和功能改变。在硬脑膜输注炎性汤（inflammatory soup，IS）诱导的偏头痛模型中，小胶质细胞来源的白细胞介素-18（IL-18）作用于星形胶质细胞上的IL-18受体（IL-18R）。这些研究表明，在特定病理条件下，反应性小胶质细胞可通过多种途径调控星形胶质细胞。

反应性星形胶质细胞也可通过多种信号通路调控小胶质细胞反应。星形胶质细胞可释放炎症介质、活性氧和谷氨酸，并可能损害血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能。TNF-α诱导的星形胶质细胞可表达和释放趋化因子C-C基序配体2（CCL2），CCL2通过其受体CCR2调节小胶质细胞炎症反应。在慢性缺血性疼痛的啮齿动物模型中，星形胶质细胞来源的集落刺激因子1（CSF1）作用于小胶质细胞表达的CSF1R，促进小胶质细胞反应和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）产生，进而增加脊髓背角神经元兴奋性。抑制该通路可减弱小胶质细胞反应、中枢敏化和痛觉超敏。总体而言，现有证据表明小胶质细胞和星形胶质细胞可在特定病理条件下通过细胞因子、趋化因子和配体-受体相互作用进行通讯。

2.2 胶质细胞串扰促进VM中枢敏化的具体机制

2.2.1 胶质细胞炎症介质促进中枢敏化

越来越多的证据表明，中枢敏化由神经炎症驱动，涉及白细胞浸润、胶质细胞激活和炎症介质水平升高。在VM动物模型中，C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）/C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）信号通路通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路激活，伴随三叉神经尾侧核（trigeminal nucleus caudalis，TNC）区域促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）表达增加。在VM小鼠模型中，前庭核（vestibular nucleus，VN）和TNC中IL-1β水平显著升高。活化的小胶质细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质，促进中枢敏化。IL-1β和TNF-α可通过增强兴奋性突触传递、减少抑制性信号和激活环氧化酶-2（COX-2）促进中枢敏化。此外，反应性小胶质细胞上调P2X4受体（P2X4R），通过BDNF-TrkB信号通路促进BDNF合成和释放，损害KCC2共转运体功能，改变Cl^-稳态并驱动中枢敏化。星形胶质细胞来源的趋化因子也参与此过程，如CCL2通过其受体CCR2激活背角神经元的细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路，增强N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性；星形胶质细胞来源的C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）通过其受体CXCR2激活脊髓神经元中ERK和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号，促进突触可塑性并维持中枢敏化状态。

2.2.2 胶质细胞交互作用与三叉神经血管系统敏化

三叉神经血管通路异常是VM的关键机制之一。三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）包含传递颅面部和脑膜传入信号的感觉神经元胞体，是三叉神经血管系统的基本组成部分。三叉神经节及其纤维激活时分泌CGRP等血管活性神经肽，触发血管扩张和血管通透性增加，导致血浆蛋白外渗、无菌性炎症和硬脑膜及脑膜血管伤害性受体激活。疼痛信号随后通过三叉神经传入纤维传递至中枢神经系统。TNC的激活是中枢敏化的重要特征，该区域神经元兴奋性增加与中枢敏化进展密切相关。TNC至VN的谷氨酸能投射介导慢性硝酸甘油（nitroglycerin，NTG）诱导大鼠模型的 vestibular 功能障碍，抑制谷氨酸能TNC神经元可显著减轻NTG诱导的前庭功能障碍。

胶质细胞在此过程中发挥关键作用。反复给予IS可诱导小鼠TNC中星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性改变，胶质细胞反应持续时间与三叉神经血管敏化呈正相关。在反复NTG给药诱导的慢性偏头痛（chronic migraine，CM）模型中，TNC小胶质细胞中P2Y12受体表达增加并调节其形态变化和炎症细胞因子产生。在曲普坦诱导的药物过度使用性头痛（medication-overuse headache，MOH）模型中，TNC中星形胶质细胞持续反应，化学遗传学抑制TNC星形胶质细胞可阻止长期皮肤痛觉超敏和潜伏敏化的发展。

进一步研究表明胶质细胞与TNC神经元之间存在功能交互。在CM小鼠中，刺激小胶质细胞P2X4R增加BDNF表达并导致BDNF释放，介导TNC神经元兴奋性，表现为磷酸化ERK（p-ERK）和CGRP水平升高。反复NTG给药诱导TNC小胶质细胞中NLRP3炎症小体激活和NLRP3表达增加，随后激活IL-1β信号通路，抑制NLRP3和IL-1β可减轻痛觉过敏并抑制TNC中p-ERK、c-Fos和CGRP等中枢敏化相关生物标志物的升高。在CM大鼠中，TNC中兴奋性氨基酸转运体2（excitatory amino acid transporter 2，EAAT2）主要在星形胶质细胞表达，EAAT2表达降低伴随谷氨酸稳态受损，上调EAAT2可减弱NMDA受体相关信号和异常神经元突触可塑性。光遗传学抑制TNC星形胶质细胞可逆转三叉神经痛大鼠模型的痛觉过敏和焦虑样行为。

与胶质细胞反应性和胶质-神经元交互作用的证据相比，偏头痛或VM中三叉神经血管系统内小胶质细胞-星形胶质细胞串扰的直接实验证据仍有限。在硬脑膜给予IS诱导的偏头痛模型中，IL-18主要定位于小胶质细胞，而IL-18R主要在星形胶质细胞表达，阻断IL-18相关信号可减弱星形胶质细胞反应性和偏头痛样疼痛超敏。在三叉神经病理性疼痛模型中，小胶质细胞来源的C1q促进TNC中星形胶质细胞反应性并进一步增加伤害性神经元兴奋性。对NTG诱导的CM大鼠模型TNC进行单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）发现小胶质细胞和星形胶质细胞均发生显著状态重塑，细胞间通讯分析揭示了CM条件下小胶质细胞与星形胶质细胞之间的异常通讯网络。

2.2.3 胶质细胞交互作用介导的神经递质失衡

神经递质代谢失调是中枢敏化的关键生化特征，谷氨酸能功能障碍可能参与VM的发病机制。从TNC投射至VN的谷氨酸能神经元介导慢性NTG诱导大鼠模型的前庭功能障碍，沉默这些谷氨酸能TNC-VN投射神经元可显著改善大鼠前庭功能障碍。在CM小鼠模型中，中枢敏化期间观察到能量代谢显著下降和谷氨酸等兴奋性神经递质增加。过量的谷氨酸诱导突触后膜去极化，解除NMDA受体通道的镁离子阻断，允许谷氨酸结合和内向阳离子电流，NMDA受体激活允许Ca²⁺内流，触发多种维持中枢敏化的细胞内信号通路。

胶质细胞也参与谷氨酸失调。小胶质细胞发生反应性改变时，除释放上述炎症介质外，还可通过囊泡胞吐释放谷氨酸。小胶质细胞可通过释放三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）直接刺激星形胶质细胞P2Y1受体介导的信号，导致星形胶质细胞谷氨酸释放。小胶质细胞还可通过激活NF-κB信号通路增强星形胶质细胞的炎症反应。星形胶质细胞的反应性改变影响谷氨酸摄取。星形胶质细胞通过谷氨酸转运体和谷氨酰胺合成酶维持谷氨酸稳态，但小胶质细胞反应性可破坏这一调节系统，导致突触间隙谷氨酸浓度升高，抑制小胶质细胞激活可恢复星形胶质细胞的谷氨酸摄取能力。

谷氨酸-谷氨酰胺循环（glutamate-glutamine cycle，GGC）是中枢神经系统中维持谷氨酸稳态的关键代谢通路，通过星形胶质细胞与神经元之间的代谢偶联防止兴奋毒性神经元损伤。VM发作期间双侧丘脑谷氨酸-谷氨酰胺复合物（Glx）水平升高提示该循环的破坏可能参与VM发病。小胶质细胞可通过修剪星形胶质细胞突起损害突触谷氨酸清除，减少星形胶质细胞对加压素神经元的覆盖，促进突触外NMDA受体的激活，增强神经元兴奋性。过量的谷氨酸积累可进一步导致NMDA受体介导的神经元功能障碍，而神经元过度激活和损伤可触发三叉神经血管系统过度激活，从而加重头痛症状。

3 VM中枢敏化中关键的胶质细胞信号通路

3.1 胶质细胞内的信号通路

胶质细胞对伤害性刺激的反应依赖于多种膜受体、离子通道和细胞内信号通路。在偏头痛研究中，目前最强的机制证据主要集中于小胶质细胞。在CM模型中，小胶质细胞可通过P2Y13受体（P2Y13R）激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路，抑制P2Y13R或p38 MAPK可减弱CM小鼠的小胶质细胞反应性和疼痛敏化。P2X4R信号与p38 MAPK磷酸化和BDNF表达增加相关，ATP诱导的P2X4R刺激促进p38 MAPK磷酸化和BDNF合成与释放，提示P2X4R-p38 MAPK-BDNF通路可能是小胶质细胞中的重要信号轴。小胶质细胞还可通过髓样细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）-脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）信号级联调节中枢敏化，TREM2与其适配蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）相互作用调节SYK信号，SYK激活随后促进下游NLRP3炎症小体激活。二甲双胍通过TREM2-SYK通路调节小胶质细胞反应性和NLRP3炎症小体活性从而缓解CM中枢敏化。在VM小鼠模型中，TNC小胶质细胞中瞬时受体电位香草酸2型（transient receptor potential vanilloid 2，TRPV2）表达增加，伴随NLRP3炎症小体活性增强和促炎介质水平升高，TRPV2抑制可减少NLRP3炎症小体激活，提示TRPV2-Ca²⁺-NLRP3通路可能是VM小胶质细胞中的重要信号轴。

偏头痛研究中星形胶质细胞细胞内信号通路的直接证据仍有限。在反复NTG给药诱导的CM模型中，芎芷地龙汤（XZDL）增加α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）表达及其与胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的共定位，并抑制JAK2/STAT3/NF-κB信号，阻断α7nAChR可逆转这些效应，提示α7nAChR相关的JAK2/STAT3/NF-κB信号参与CM中的星形胶质细胞反应性和中枢敏化。皮质扩散性去极化（cortical spreading depolarization，CSD）诱导神经元释放高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1），主要存在于小细胞外囊泡（small extracellular vesicles，sEVs）中，随后被周围星形胶质细胞突起摄取并促进NF-κB激活，提示HMGB1-NF-κB信号可能参与偏头痛相关的皮质神经炎症。

3.2 小胶质细胞与星形胶质细胞之间的双向信号

小胶质细胞和星形胶质细胞可通过细胞因子、趋化因子、补体和其他可溶性介质形成双向信号网络，调节神经炎症和神经元兴奋性。其中，IL-18/IL-18R通路是较有证据支持的小胶质细胞-星形胶质细胞信号轴。在实验性偏头痛模型中，小胶质细胞中Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）信号促进IL-18产生，IL-18主要定位于小胶质细胞，而IL-18R主要在星形胶质细胞表达，阻断IL-18信号可减少NF-κB激活和星形胶质细胞反应性并减轻偏头痛样疼痛超敏，提示小胶质细胞TLR4-IL-18-星形胶质细胞IL-18R通路可能介导偏头痛中小胶质细胞向星形胶质细胞的炎症信号传递。小胶质细胞来源的IL-1α、TNF和C1q可诱导星形胶质细胞的特定反应性改变。TNF-α刺激的星形胶质细胞可表达和释放CCL2，通过CCR2调节小胶质细胞炎症反应。在CM大鼠中，TNC中CCL2表达增加主要与星形胶质细胞共定位，而CCR2与小胶质细胞相关，重组CCL2增强小胶质细胞中NLRP3相关炎症反应并增加中枢敏化相关标志物（包括c-Fos和p-ERK），而抑制CCL2或NLRP3可部分逆转这些变化，支持CCL2-CCR2信号作为CM中星形胶质细胞向小胶质细胞通讯的潜在机制，NLRP3作为小胶质细胞中的下游炎症通路。在神经病理性疼痛研究中，脊髓背角星形胶质细胞来源的C-X-C基序配体12（CXCL12）增加作用于小胶质细胞中的C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4），阻断CXCR4或抑制小胶质细胞反应可减弱CXCL12诱导的机械性痛觉超敏并降低TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质水平，提示CXCL12-CXCR4轴可能介导星形胶质细胞向小胶质细胞的信号传递。

3.3 胶质细胞信号网络的下游效应

现有证据表明，虽然不同的胶质细胞信号通路具有不同的上游机制，但其下游效应对于将这些通路与中枢敏化联系起来至关重要。首先，小胶质细胞中多种细胞内信号通路可通过增加炎症输出来促进中枢敏化。MAPK通路调节小胶质细胞中炎症细胞因子的合成和分泌。在CM模型中，P2Y13R-p38 MAPK信号增加小胶质细胞反应性和TNF-α、IL-1β等炎症介质水平，伴随TNC中CGRP和c-Fos表达增加。TNC中小胶质细胞来源的IL-1β作用于神经元IL-1R，参与偏头痛中枢敏化，阻断该信号通路可降低p-ERK、c-Fos和CGRP的表达并减轻痛觉超敏。CGRP已被证明在偏头痛中枢敏化过程中发挥关键作用。TREM2-SYK-NLRP3和TRPV2-Ca²⁺-NLRP3信号与炎症介质水平增加相关，提示炎症介质释放可能是不同小胶质细胞信号通路促进中枢敏化的共同下游机制。

除炎症介质外，小胶质细胞还可通过神经营养因子影响神经元可塑性。P2X4R-p38 MAPK信号促进小胶质细胞BDNF的合成和释放，BDNF随后作用于神经元TrkB信号并影响TNC神经元敏化。在CM模型中，抑制P2X4R或TrkB可减轻疼痛超敏，并伴随TNC中p-ERK和CGRP水平降低。星形胶质细胞相关信号也可能影响三叉神经血管敏化。星形胶质细胞可能通过调节谷氨酸稳态参与CM中枢敏化。星形胶质细胞中NF-κB信号通路激活后，这些细胞分泌IL-1β和TNF-α等促炎介质，进一步加剧神经炎症并导致疼痛通路敏化。CSD诱导的HMGB1释放促进星形胶质细胞NF-κB激活，而抑制该信号级联可显著减弱CSD诱导的三叉神经血管激活。重要的是，小胶质细胞与星形胶质细胞之间的双向通讯可能进一步调节这些下游功能效应。

4 VM中的外周病理信号与中枢敏化

涉及小胶质细胞和星形胶质细胞之间胶质细胞串扰的中枢敏化过程为系统理解VM的病理生理机制提供了新的理论视角。然而，该过程的上游机制仍不清楚。越来越多的证据表明神经系统和免疫系统密切相关。外周炎症可能通过诱导中枢神经系统的免疫和炎症反应促进持续性疼痛敏化。在完全弗氏佐剂（complete Freund's adjuvant，CFA）诱导的外周炎症模型中，脊髓、脑干和前脑中小胶质细胞和星形胶质细胞标志物表达增加，伴随IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子持续升高。值得注意的是，小胶质细胞反应先于星形胶质细胞反应。外周炎症信号到达中枢神经系统并诱导胶质细胞反应可能涉及多种途径，炎症介质和BBB功能改变发挥重要作用。研究发现抑制炎症介质可缓解VM症状或降低VM发生率。新出现的证据表明，白细胞介素-17A（IL-17A）可穿透BBB进入延髓，通过小胶质细胞介导的神经炎症激活TNC，该机制已在硝酸甘油诱导的CM模型中得到证实。BBB由连续无孔内皮细胞通过紧密连接连接，以及基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足组成。TNF-α和IL-1β等炎症因子可破坏紧密连接完整性，增加脑内皮细胞通透性，最终导致BBB功能障碍。在反复硬脑膜炎症刺激诱导的慢性三叉神经痛觉超敏大鼠模型中，TNC中BBB通透性增加和三叉神经敏感性增强在发作期已存在，而明显的小胶质细胞和星形胶质细胞反应主要出现在慢性期，提示在该模型中胶质细胞反应可能不是最早的病理事件，而是在持续性外周刺激和三叉神经活动期间逐渐被募集。

除外周炎症介质通过BBB对中枢神经系统的影响外，偏头痛相关的听觉前庭外周病理变化可能提供另一条通往中枢敏化的上游通路。CGRP是偏头痛的关键介质，也被认为是前庭系统与内耳之间的重要联系。偏头痛发作期间，CGRP等偏头痛相关神经肽可能通过受损的血-迷路屏障（blood-labyrinth barrier，BLB）和神经周围通道进入内耳微环境。动物研究显示，腹腔注射CGRP改变小鼠的听觉脑干反应（auditory brainstem responses，ABRs）和前庭感觉诱发电位（vestibular sensory evoked potentials，VsEPs），并诱导听觉过敏和姿势不稳相关行为。反复NTG注射增加耳蜗外毛细胞（outer hair cells，OHCs）中CGRP及其受体的表达，伴随ABR和畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emission，DPOAE）阈值升高和OHC损伤，CGRP受体拮抗剂可减少这些变化。CGRP可能通过诱导线粒体应激和线粒体DNA（mtDNA）泄漏直接影响OHC，激活Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）介导的PANoptosis，导致OHC损伤和听力阈值升高。

外周前庭感觉结构的持续功能障碍或损伤可能改变前庭输入模式，通过前庭神经将异常感觉信号传递至VN及其相互连接的三叉神经感觉网络，从而提供可能促进中枢敏化的持续感觉输入。既往研究表明TNC向VN发送谷氨酸能投射，前庭系统和三叉神经系统的异常信号可在中枢水平整合。三叉神经纤维支配迷路血管和内耳，CGRP存在于前庭感觉上皮和VN中，为外周三叉神经和前庭系统之间的功能交互提供了解剖和生理支持。重要的是，一项近期VM动物研究发现，前庭神经末梢损伤后TNC小胶质细胞中TRPV2表达增加，NLRP3炎症小体活性增强，IL-1β信号增加，伴随明显的中枢敏化。基于现有证据，研究人员假设VM中可能发生"外周触发-异常感觉输入或神经免疫传递-胶质细胞反应-中枢敏化"的病理过程。外周炎症介质可能通过改变BBB功能促进小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应及中枢敏化。偏头痛相关神经肽也可能引起内耳感觉结构异常，通过持续的前庭输入为中枢三叉神经-前庭网络和胶质细胞提供另一上游刺激。在此过程中，胶质细胞可能在持续性外周刺激和神经元过度兴奋期间逐渐被募集，然后通过小胶质细胞-星形胶质细胞串扰放大神经炎症并促进中枢敏化。

胶质细胞反应与中枢敏化之间的时间关系可能因病理条件而异。一方面，外周炎症和BBB异常研究表明外周信号可诱导中枢胶质细胞反应并在特定神经免疫条件下促进中枢敏化，提示胶质细胞反应可能参与中枢敏化的早期发展。另一方面，CSD和三叉神经血管系统研究表明持续性神经元过度兴奋或三叉神经感觉输入可能先于胶质细胞反应，胶质细胞反应性改变可能作为异常神经元活动的继发反应。因此，外周炎症、内耳局部病理变化、持续性三叉神经感觉输入和持续性神经元过度兴奋在不同病理背景下均可作为胶质细胞反应和中枢敏化的上游信号。持续的胶质细胞反应和小胶质细胞-星形胶质细胞串扰可能进一步增加神经炎症和神经元兴奋性，形成双向反馈回路，促进中枢敏化的发展、放大和维持。

5 总结

综上所述，VM的发病机制是多因素的。小胶质细胞-星形胶质细胞串扰可能通过炎症信号、三叉神经血管调节和神经传递失调促进中枢敏化，从而推动疾病进展。外周炎症和内耳损伤可能是该过程的上游触发因素。这些发现为探索VM的靶向治疗策略提供了新视角。然而，在目前的偏头痛和VM研究中，直接靶向胶质细胞串扰的治疗证据仍有限，大多数研究集中于单个胶质细胞群体或抑制神经炎症。多数机制见解源自动物模型，其与人类VM的直接相关性仍不确定，缺乏基于人类研究的证据显著限制了对其临床转化意义的理解。未来研究应优先采用以人为中心的方法，包括神经影像学、脑脊液分析和单细胞技术，以验证VM患者中的胶质细胞反应模式。单细胞测序和空间转录组学等高通量技术的进展可能进一步实现胶质细胞异质性的精确表征，促进新型生物标志物和治疗靶点的识别。开发同时再现头痛样行为和前庭功能障碍的更具代表性的动物模型对于解析中枢敏化的阶段特异性机制至关重要。未来研究还应探索靶向调节胶质细胞反应性和抑制关键炎症通路的药理学和非药理学干预策略，最终为VM的管理提供新的治疗途径。