独立外部验证揭示枕骨大孔区脑膜瘤风险评分（FMMRS）区分度有限且绝对风险被高估

《Frontiers in Neurology》：Independent external validation of the foramen magnum meningioma risk score: limited discrimination and overestimation of absolute risk

　　

目的：枕骨大孔区脑膜瘤（foramen magnum meningiomas, FMMs）因与脑干、下组颅神经、椎动脉（vertebral artery, VA）及上颈段脊髓关系密切，导致显著的手术相关并发症。枕骨大孔区脑膜瘤风险评分（Foramen Magnum Meningioma Risk Score, FMMRS）是唯一已发表的、基于术前磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）估算术后并发症风险的模型。然而，该评分尚未经过独立验证，其校准情况未知。研究人员开展了独立外部验证，重点关注绝对风险的可迁移性。方法：在这项单中心回顾性研究中，分析了40例连续接受显微外科FMM切除术的成人患者。由一名对结局设盲的神经外科医生根据术前MRI重新从头计算FMMRS，并由第二名神经外科医生独立重新评分。主要结局为任何术后并发症；主要并发症为预设的次要结局。采用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）评估区分度，并使用校准斜率与截距、Brier评分以及已发表风险组中的观察率与期望率对主要结局进行校准评估。结果：14/40例患者（35.0%）发生并发症，7/40例（17.5%）发生主要并发症。点估计提示两个终点的区分度均有限（AUC分别为0.64［95% CI 0.46–0.79］和0.67［95% CI 0.48–0.84］），置信区间（confidence interval, CI）未排除随机水平。中危组和高危组的观察并发症率低于预测值，提示绝对风险被高估。校准斜率为0.23（95% CI ?0.04至0.57），截距为?0.90（95% CI ?1.45至?0.57），Brier评分（0.333）高于零模型（0.228）。最大差异出现在高危组，期望率为96.4%，观察率为42.9%（95% CI 21.4–67.4%）。在探索性阈值分析中，FMMRS≥6可捕获所有主要并发症，而已发表的高危阈值≥8漏掉约一半。结论：在这一独立外部队列中，FMMRS仅保留有限的并发症风险序数分层价值，并高估绝对并发症概率，尤其在高危患者中。未经重新校准，其已发表概率不应指导个体化术前咨询；需要具有患者级数据的更大多中心研究来改进并验证临床可靠的术前预测模型。

研究背景：枕骨大孔区脑膜瘤（foramen magnum meningiomas, FMMs；位于枕骨大孔区的脑膜瘤）仅占颅内脑膜瘤的0.3%–3.2%，但因其与脑干、下组颅神经、椎动脉（vertebral artery, VA）及其分支、上颈段脊髓关系密切，手术风险与其罕见性不相称。FMMs生长缓慢，常在出现长束征、下组颅神经缺损及枕颈痛时已体积较大；最大安全切除是主要手术目标，但当肿瘤与关键神经血管结构粘连而限制安全全切时，残留肿瘤可观察或辅助放射外科。FMM切除并发症率约为25%至60%以上，常见下组颅神经功能障碍、吞咽困难、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）漏、假性脑膜膨出、脑积水和VA损伤。既有Bruneau–George分类、Li et al.系统、Gattozzi et al.系统等解剖分类有助于描述肿瘤和选择入路，但并非用于估算个体化术后并发症风险。已发表的枕骨大孔区脑膜瘤风险评分（Foramen Magnum Meningioma Risk Score, FMMRS）是唯一仅基于术前MRI量化术后并发症风险的评分，由Fatima et al.基于多机构51例队列建立，整合颅尾位置、相对齿状韧带的前后位置及VA受累，形成2–9分，并分为低、中、高危组；推导队列AUC为0.81，同一研究小型外部测试集（n=15）AUC为0.86。其局限在于外部验证集小且非完全独立，且验证仅关注区分度而未正式评估校准；模型可能正确排序患者却在新人群中错误估计绝对概率。因此，研究人员开展独立单中心外部验证，主要评估任何术后并发症和主要并发症的区分度，并评估已发表绝对风险估计的校准，次要分析观察各风险组并发症率及替代FMMRS阈值的探索性表现。
研究人员开展的是单中心回顾性FMMRS外部验证。筛查2006—2025年手术患者，42例FMMs评估资格，排除2例术前MRI不足以编码FMMRS组成部分，最终纳入40例连续成人显微外科切除患者；样本来源为University of Wisconsin-Madison单中心单术者队列。关键技术方法：由对术后结局设盲的神经外科医生根据最近一次术前增强MRI重新计算FMMRS，第二神经外科医生独立复核（Cohen’s κ 0.82–1.00，分歧经共识解决）；主要终点为任何术后并发症，次要终点为主要并发症；以AUC评估区分度，以校准斜率、校准截距、Brier评分和观察-期望率评估主要终点校准；并进行风险组观察率、Cochran-Armitage趋势检验、各阈值敏感度/特异度/预测值/Youden指数及留一法稳定性分析。
3.1 队列特征与术后并发症：通过单中心连续队列描述及与推导队列病例组合比较，得出本队列中位年龄56.5岁，女性67.5%，中位术前Karnofsky功能状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）80，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）I级占85.0%，中位肿瘤体积5.0 cm³；50.0%颅脊型，75.0%位于齿状韧带前方，75.0%VA受累；全切除77.5%，中位住院4天，术后症状改善85.0%，中位随访39.5个月；FMMRS中位7，低/中/高危分别为6/20/14例。任何术后并发症14/40例（35.0%），主要并发症7/40例（17.5%），无围手术期死亡；14例任何并发症中10例（71.4%）末次随访时术前神经症状改善。与推导队列相比，本队列VA受累更常见（75.0% vs 52.9%；标准化均数差0.47），除颅神经缺损外多种首发症状更少，肿瘤体积更小（5.0 vs 8.18 cm³），术前KPS更高（80 vs 70），但因缺推导队列患者级数据，连续变量仅作描述性比较。
3.2 区分度与校准：通过AUC、校准斜率/截距、Brier评分及观察-期望比较，得出FMMRS对任何并发症AUC 0.64（95% CI 0.46–0.79），对主要并发症AUC 0.67（95% CI 0.48–0.84），置信区间均未排除随机水平。主要终点校准欠佳，中危和高危组预测概率高于观察事件率；校准斜率0.23（95% CI ?0.04至0.57），截距?0.90（95% CI ?1.45至?0.57）；任何并发症Brier评分0.333，高于零模型0.228。最大期望-观察差异在高危组，期望96.4% vs 观察42.9%（95% CI 21.4–67.4%），差值为?53.5个百分点；中危组观察35.0% vs 期望59.4%，低危组观察16.7% vs 期望8.9%。Hosmer-Lemeshow检验χ2=118.54、df=1、p<0.0001，但因风险组少且高危预测概率接近确定而被认为膨胀不稳定。留一法显示任何并发症AUC 0.62–0.67、校准斜率0.20–0.29，结果不由单一病例驱动。时间分析显示2006—2015年任何并发症11/16例（68.8%），2016—2025年3/24例（12.5%），高危组观察率在两个时期分别低于已发表期望29.4和71.6个百分点。
3.3 风险组与阈值表现：通过风险组观察率、趋势检验和探索性阈值分析，得出任何并发症观察率随已发表FMMRS风险组数值升高，但Cochran-Armitage趋势未达统计显著（任何并发症Z=1.66，p=0.097；主要并发症Z=1.54，p=0.124），样本量不足以检测单调趋势。主要并发症观察率低/中/高危分别为0.0%（95% CI 0.0–39.0）、15.0%（95% CI 5.2–36.0）、28.6%（95% CI 11.7–54.6）。任何并发症Youden最优阈值为FMMRS≥7（Youden +28.0；敏感度85.7%；特异度42.3%；阴性预测值84.6%），FMMRS≥6的Youden值相近（+27.5）而敏感度92.9%、阴性预测值90.0%。主要并发症Youden最优阈值为FMMRS≥6（Youden +30.3），识别全部7例主要并发症，敏感度100%（95% CI 65–100）、特异度30.3%、阴性预测值100%（95% CI 72–100）；已发表高危阈值≥8特异度69.7%，但敏感度57.1%（95% CI 25–84），仅识别4/7例主要并发症。
讨论部分总结：该初步独立外部验证显示FMMRS对两个并发症终点的区分度有限，置信区间包含随机水平，且在中危和高危组高估任何并发症绝对风险，低危组略低估；FMMRS至多可作为粗略的序数风险分层标志，已发表概率未经重新校准不宜用于个体化术前咨询。区分度与校准的区别是关键：模型可排序患者但绝对概率在新人群不可迁移。高估并非均匀，而向高危端增强，高危组预测接近确定但观察并发症未如此，故在风险估计最重要的患者中最不可靠。可能原因包括模型层面高风险细胞稀疏（仅4例评分9产生96.1–100%概率估计）、病例组合差异（本队列基线功能更高、肿瘤更小、首发神经症状更少、VA受累更多但未转化为更高并发症率）、VA受累仅以二元权重处理、手术经验与围手术期管理差异、当代显微技术/神经电生理监测/重症监护进步；本队列时间趋势亦支持后者。单中心高容量颅底中心结果可能反映该设置和当代时期可达成的结局，需跨不同手术量中心的多中心验证判断高估是评分属性还是测试设置属性。临床启示是FMMRS≥6在探索性分析中可捕获全部主要并发症，而≥8更特异但仅识别4/7；这些为假设生成，不确立临床决策阈值。由于缺原回归方程和患者级推导数据，无法从已发表评分-概率区间直接更新模型。并发症不等同于无临床获益，本队列症状改善常见。该研究为首次由无关团队完成的完全独立外部验证，并按预测模型外部验证报告规范（TRIPOD）报告区分度、校准、阈值表现和趋势，盲法重算减少评估偏倚。局限性包括回顾性单术者系列、样本量小（14例任何并发症、7例主要并发症）、AUC置信区间包含0.50、校准斜率区间宽、期望概率需由已发表区间近似、任何并发症终点回顾性判定可能与推导研究定义不完全一致、随访时长变异、回顾性并发症判定偏倚及时间漂移，事后时间分析不能分离手术经验与围手术期管理/记录变化。
研究结论翻译：在这项初步独立外部验证中，FMMRS点估计提示区分度有限，但不确定性很大，不能排除随机水平表现。已发表的评分-风险映射在中危和高危组高估任何并发症概率，尤其在高评分患者中。在大型多中心验证和模型更新可用之前，FMMRS不应用于提供个体化绝对术后并发症风险估计。