基于FAERS与VigiAccess的乳腺癌内分泌治疗相关肝胆不良事件报告模式及失衡信号的药物警戒研究

《Frontiers in Endocrinology》：Hepatobiliary adverse-event reporting patterns for endocrine therapies in breast cancer: a pharmacovigilance study based on FAERS and VigiAccess

　　

背景：内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的核心，但各内分泌药物的肝胆不良事件报告特征仍未被充分描述。研究人员利用FDA不良事件报告系统（FAERS）评估肝胆报告模式及失衡信号，并以WHO全球药物警戒数据库公开界面（VigiAccess）作为补充数据源。方法：分析FAERS 2004年第一季度至2026年第一季度的数据，纳入七种内分泌治疗药物：他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群和艾拉司群。采用预设的监管活动医学词典（MedDRA）首选术语（PTs）识别肝胆不良事件。在按乳腺癌适应证和主要怀疑药物角色限制的FAERS参考人群中，采用报告比值比（RORs）和信息成分（ICs）评估药物水平失衡。还探索了PT水平和高位语（HLT）水平报告模式、类别差异、敏感性分析及至事件发生时间（TTO）特征。VigiAccess用于基于汇总不良事件术语计数的非等价探索性失衡比较。结果：FAERS肝胆队列包括2,630份符合预设目标药物、乳腺癌适应证、主要怀疑药物及肝胆不良事件标准的独特病例报告。托瑞米芬显示最大失衡估计[ROR=5.91，95%置信区间（CI）：4.55–7.68；IC=2.45，IC₀₂₅=1.96]，来曲唑、依西美坦和氟维司群也观察到阳性信号。他莫昔芬、阿那曲唑和艾拉司群未达到预设阳性信号标准。托瑞米芬、来曲唑和依西美坦的信号在敏感性分析中稳健，而氟维司群弱信号对替代终点定义、药物角色分类和临床背景排除更敏感。VigiAccess分析显示托瑞米芬显著信号一致，但他莫昔芬、来曲唑和依西美坦结果不一致。PT和HLT水平分析显示各药物及治疗类别间报告肝胆事件分布存在探索性差异。TTO分析提示类别水平报告发病时间较早集中，但类别内异质性和不完整时间数据限制解释。结论：本药物警戒研究识别乳腺癌内分泌治疗药物间异质性肝胆不良事件报告模式和失衡信号。托瑞米芬、来曲唑和依西美坦在多项敏感性分析中显示一致信号，而其他药物显示更依赖背景的模式。这些发现应视为产生假说的药物警戒证据，而非临床发生率、比较安全性或因果肝毒性估计，并需在临床和药物流行病学研究中确认。

研究背景：乳腺癌仍是全球女性重大健康负担，激素受体阳性疾病占多数，内分泌治疗是雌激素受体阳性疾病系统治疗基石。主要策略包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂（AIs）和选择性雌激素受体降解剂（SERDs），分别通过受体调节、抑制雌激素合成或受体降解调节雌激素信号。长期内分泌治疗使治疗相关不良效应需与抗肿瘤疗效一并关注。肝胆事件尤其值得注意，因为肝脏参与药物代谢、激素调节、脂质代谢和胆汁酸稳态。既往临床和观察性研究报告他莫昔芬治疗期间脂肪肝、脂肪性肝炎和药物性肝损伤，AIs和托瑞米芬也有肝功能异常报告；已有针对单个内分泌药物的上市后药物警戒研究，但常用内分泌治疗间肝胆不良事件报告模式的系统比较仍有限。自发报告系统可检测罕见、延迟或非预期上市后安全信号，但存在低报告、报告偏倚、数据不完整、潜在重复报告和缺乏可靠暴露分母等局限，因此失衡发现应解释为报告信号而非发生率或因果效应。本研究旨在描述药物警戒信号和报告事件分布，而非估计发生率、比较临床安全性或因果肝毒性。研究人员开展回顾性药物警戒研究，以FAERS为主要数据源，VigiAccess为补充探索性来源，系统评估七种乳腺癌内分泌治疗的肝胆不良事件报告。关键技术与数据来源如下：FAERS 2004年第一季度至2026年第一季度数据，使用DEMO、DRUG、REAC、OUTC、RPSR、THER和INDI文件，按FDA推荐程序去重；纳入他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群和艾拉司群，以乳腺癌适应证和主要怀疑药物角色限制；以MedDRA 28.1版“肝胆疾病”系统器官分类全部227个PT构成宽肝胆终点，并以16个PT构建肝损伤敏感性终点；采用ROR和IC及预设信号标准（报告数≥3、ROR 95%CI下限>1、IC₀₂₅>0）；开展药物角色、伴随CDK4/6抑制剂、化疗或HER2靶向治疗、死亡等敏感性分析；类别比较采用多变量logistic回归和Benjamini–Hochberg错误发现率校正；TTO采用Weibull分布分析；VigiAccess于2026年7月7日经Python提取汇总术语计数，进行非等价探索性比较。结果如下：3.1 人群特征与描述性分析：FAERS检索24,389,966份安全报告，去除4,063,184份重复后余20,326,782份独特报告，最终2,630份独特病例报告纳入描述性肝胆队列，涉及他莫昔芬154份、托瑞米芬51份、阿那曲唑451份、来曲唑1,139份、依西美坦296份、氟维司群516份、艾拉司群23份。年龄>60岁组最多（37.8%），女性占95.2%，严重报告占84.5%，死亡记录于14.5%报告，氟维司群31.0%和艾拉司群21.7%死亡记录比例较高但后者报告数有限；死亡记录病例中39.4%含恶性肿瘤进展或复发指标、26.2%含肝转移/肝肿瘤指标。肝胆报告数2004至2017年相对稳定，2018年后增加，2025年最高，2026年仅有第一季度数据。3.2 失衡分析：来曲唑贡献最多肝胆不良事件记录（1,549），其次氟维司群712、阿那曲唑635、依西美坦385、他莫昔芬215、托瑞米芬62、艾拉司群25。托瑞米芬失衡估计最大（ROR=5.91，95%CI：4.55–7.68；IC=2.45，IC₀₂₅=1.96）；来曲唑（ROR=1.46，95%CI：1.39–1.54；IC=0.50，IC₀₂₅=0.42）、依西美坦（ROR=1.29，95%CI：1.17–1.43；IC=0.36，IC₀₂₅=0.21）和氟维司群（ROR=1.14，95%CI：1.05–1.23；IC=0.18，IC₀₂₅=0.06）亦为阳性信号；他莫昔芬、阿那曲唑和艾拉司群未达预设阳性信号标准。16-PT肝损伤限制终点分析中，托瑞米芬（ROR=4.49，95%CI：2.77–7.27；IC=2.14，IC₀₂₅=1.19）、来曲唑（ROR=2.17，95%CI：2.01–2.34；IC=1.02，IC₀₂₅=0.90）和依西美坦（ROR=1.55，95%CI：1.32–1.81；IC=0.61，IC₀₂₅=0.37）仍为阳性，氟维司群弱信号未再检出（ROR=0.92，95%CI：0.80–1.06；IC=?0.12，IC₀₂₅=?0.33）。药物角色敏感性分析显示托瑞米芬和来曲唑在仅主要怀疑、主要怀疑+次要怀疑及所有药物角色定义下均保留阳性；氟维司群和依西美坦在主要怀疑+次要怀疑下阳性但所有药物角色下不再符合标准；他莫昔芬仅在主要怀疑+次要怀疑分析中呈弱阳性；阿那曲唑和艾拉司群在三种定义下均低于阈值。排除伴随CDK4/6抑制剂后，他莫昔芬（ROR=1.18，95%CI：1.03–1.35；IC=0.23，IC₀₂₅=0.03）、托瑞米芬（ROR=5.97，95%CI：4.59–7.75；IC=2.46，IC₀₂₅=2.08）、来曲唑（ROR=1.25，95%CI：1.15–1.36；IC=0.30，IC₀₂₅=0.18）和依西美坦（ROR=1.29，95%CI：1.16–1.43；IC=0.35，IC₀₂₅=0.20）呈阳性，氟维司群不再检出。转移/IV期指标在氟维司群（45.9%）和来曲唑（38.4%）相关肝胆报告中较常见，肝转移/肝肿瘤指标总体少见（1.0%）；排除肝转移/肝肿瘤指标未改变主要信号分类；排除伴随化疗或HER2靶向治疗后托瑞米芬、来曲唑、依西美坦和氟维司群主要阳性信号仍阳性，他莫昔芬转为阳性。3.3 死亡相关敏感性分析：排除记录死亡结局的目标药物报告后，托瑞米芬（ROR=6.04，95%CI：4.65–7.84；IC=2.47，IC₀₂₅=1.99）、来曲唑（ROR=1.41，95%CI：1.33–1.49；IC=0.46，IC₀₂₅=0.37）和依西美坦（ROR=1.28，95%CI：1.15–1.42；IC=0.34，IC₀₂₅=0.18）阳性信号保留；氟维司群弱阳性信号不再检出（ROR=0.80，95%CI：0.73–0.88；IC=?0.31，IC₀₂₅=?0.45），他莫昔芬、阿那曲唑和艾拉司群仍低于阈值。3.4 与VigiAccess的补充药物警戒比较：VigiAccess中托瑞米芬失衡估计最大（ROR=5.18，95%CI：3.93–6.81；IC=2.28，IC₀₂₅=1.80）；他莫昔芬达预设阳性标准（ROR=1.80，95%CI：1.69–1.92；IC=0.66，IC₀₂₅=0.58），氟维司群呈弱阳性（ROR=1.09，95%CI：1.01–1.18；IC=0.11，IC₀₂₅=0.01）；来曲唑（ROR=0.94，95%CI：0.88–0.99；IC=?0.06，IC₀₂₅=?0.13）、依西美坦（ROR=1.02，95%CI：0.93–1.11；IC=0.02，IC₀₂₅=?0.10）、阿那曲唑（ROR=0.58，95%CI：0.53–0.63；IC=?0.66，IC₀₂₅=?0.77）和艾拉司群（ROR=0.36，95%CI：0.30–0.44；IC=?1.41，IC₀₂₅=?1.69）未达标准。VigiAccess与FAERS在托瑞米芬显著信号上一致，在氟维司群弱信号上部分一致，在他莫昔芬、来曲唑和依西美坦上不一致；这些差异可能反映适应证构成、对照构建、数据库组成、报告实践、药物角色信息和VigiAccess汇总数据性质不同，故仅作补充描述性证据。3.5 PT和HLT水平肝胆信号模式：PT水平信号在药物间分布异质，他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群和来曲唑检测信号分布较广，艾拉司群、阿那曲唑和依西美坦相对较少；常见PT信号包括药物性肝损伤、肝衰竭、肝功能异常、肝脂肪变性、胆汁淤积、肝毒性、肝损伤、门静脉血栓和脂肪性肝炎。HLT水平亦呈异质分布，AI相关报告显示肝细胞损伤和胆汁淤积相关类别信号，SERD相关报告显示部分肝衰竭和血管相关类别信号，SERM相关报告多个HLT类别置信区间较宽提示报告数少导致不确定性较大；这些均为探索性报告模式，不应解释为临床发生率、比较肝毒性或因果风险差异。3.6 内分泌治疗类别间比较报告模式：经错误发现率校正后，AI与SERD比较中AI相关报告肝细胞溶解、药物性肝损伤、胆汁淤积和肝细胞损伤校正报告比值比较高，SERD相关报告肝衰竭、高胆红素血症、肝病和门静脉血栓较高；AI与SERM比较中AI相关报告肝毒性较高，SERM相关报告肝脂肪变性和肝硬化较高；SERD与SERM比较中SERD相关报告肝衰竭和肝毒性较高，SERM相关报告肝脂肪变性和肝硬化较高；这些为FAERS内报告分布差异，不能解释为临床发生率、比较安全性或因果效应。3.7 与肝胆不良事件报告相关的因素：类别分层多变量分析中，AI报告中≤45岁较45–60岁肝胆报告比值比升高（校正OR=1.67，95%CI：1.36–2.03），>60岁降低（校正OR=0.74，95%CI：0.66–0.84）；SERD报告中≤45岁校正OR=1.42（95%CI：1.00–1.99），>60岁校正OR=0.64（95%CI：0.51–0.81）；SERM报告未见明确年龄相关模式；性别和伴随卵巢功能抑制（OFS）使用在三个类别中均未显示明确关联。3.8 至事件发生时间分析：2,630份报告中1,226份（46.6%）有完整治疗开始和不良事件发生日期，排除81份事件发生早于治疗开始后，1,145份（43.5%）纳入主要TTO分析；TTO完整性从32.5%（他莫昔芬）至68.6%（托瑞米芬），类别完整性AI 46.4%、SERD 34.1%、SERM 41.5%。纳入与排除报告在类别、报告年份、严重性、报告国家、报告者类型及部分肝胆事件类别上有差异，提示可评估TTO报告为选择性亚组。有效TTO报告中，AI中位TTO 64天（四分位距28–205天），SERD 82天（26–273天），SERM 120天（47–882天），P=0.002；累积曲线显示治疗后早期报告发病时间相对集中但分布可延长，尤其SERM。Weibull形状参数β均<1：AI β=0.64（95%CI：0.61–0.68），SERD β=0.65（95%CI：0.58–0.73），SERM β=0.58（95%CI：0.49–0.68），符合可用TTO数据内早期集中模式；因TTO信息仅部分可得且日期反映事件发生与记录过程，应解释为报告发病时间的描述性分布而非生物风险窗或因果时间关系。讨论部分总结：本研究以FAERS为主要数据源、VigiAccess为补充探索性来源，刻画七种乳腺癌内分泌治疗的肝胆不良事件报告模式。FAERS主要分析显示药物水平失衡信号异质，托瑞米芬、来曲唑和依西美坦在多项敏感性分析中信号最一致，他莫昔芬和氟维司群在替代分析定义和治疗相关排除下更依赖背景。托瑞米芬信号与既往脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝功能异常及LiverTox所述长期使用相关肝损伤报道相符；他莫昔芬呈背景依赖模式，与既往肝脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和药物性肝损伤报告及长期使用可能影响脂肪肝状态证据相符；AIs中letrozole和exemestane阳性而anastrozole未达标准，既往研究报告AI治疗期间肝功能变化和新发非酒精性脂肪性肝病，LiverTox亦提及三种AI低比例血清酶升高和罕见临床明显肝损伤；SERD中氟维司群弱阳性信号在多敏感性分析中减弱，艾拉司群因报告数少解释受限。VigiAccess非外部验证，托瑞米芬两源均显著、氟维司群均弱，而他莫昔芬、来曲唑和依西美坦不一致，可能由适应证限制、药物角色、对照构建、数据库组成和报告实践差异所致。敏感性分析显示托瑞米芬和来曲唑在限制终点和宽药物角色分析中保持阳性，氟维司群弱信号对终点定义、药物角色、伴随CDK4/6抑制剂及死亡病例排除更敏感；排除肝转移/肝肿瘤、化疗或HER2靶向治疗未实质改变托瑞米芬、来曲唑和依西美坦阳性信号，他莫昔芬对分析人群定义更敏感。肿瘤药物警戒存在归因挑战，疾病负担、治疗选择、治疗序列和多模式治疗可能影响报告模式；因疾病分期记录少且治疗线难以重建，晚期疾病和既往治疗残余混杂不能排除。类别比较、年龄关联和TTO差异均为探索性，不能确立临床易感性或生物学机制差异。研究优势包括七种药物综合评估、大药物警戒数据库、互补失衡方法及多类敏感性分析；局限包括自发报告缺乏可靠暴露分母、不能转化为发生率或比较临床风险，存在报告偏倚、低报告、重复报告、刺激报告和临床实践差异，疾病分期与治疗线记录不全，不能全面排除所有潜在肝毒性合并用药，VigiAccess为汇总、非适应证限制数据且对照背景不同，TTO信息不完整及可评估与不可评估报告差异可能引入选择偏倚。研究结论翻译：本药物警戒研究识别乳腺癌七种内分泌治疗药物间异质性肝胆不良事件报告模式。托瑞米芬、来曲唑和依西美坦在多项敏感性分析中显示相对一致的肝胆失衡信号，而其他药物显示更依赖背景的模式。PT和HLT水平分析进一步刻画内分泌治疗类别间报告肝胆事件分布差异。这些发现提供探索性证据，以优先在临床和流行病学研究中进一步评估肝胆安全性模式；然而，来自自发报告数据库的失衡信号不应解释为临床发生率、比较安全性或因果药物效应估计。