阿尔茨海默病神经炎症的致病信号、生物标志物及新兴治疗干预

《Frontiers in Oncology》：Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: pathogenic signaling, biomarkers, and emerging therapeutic interventions

　　

摘要 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球痴呆症的首要病因，以进行性认知功能下降和神经变性为特征。虽然淀粉样β蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白（tau）是主要病理标志，但越来越多证据强调持续性神经炎症是疾病进展的关键促进因素。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞、炎性细胞因子、炎性小体（inflammasome）激活以及失调的免疫反应促进神经元损伤和突触功能障碍。在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）和脑肿瘤等神经系统疾病中也观察到类似炎症机制，提示存在连接神经炎症、神经变性和肿瘤相关免疫反应的共享分子通路。蛋白质组学（proteomics）、转录组学（transcriptomics）和多组学（multi-omics）方法为表征疾病相关分子特征、信号通路、生物标志物和治疗靶点提供了有力策略。本综述总结AD的关键神经炎症机制，包括NF-κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）、NLRP3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）、PI3K/Akt（phosphoinositide 3-kinase/Akt, PI3K/Akt）、MAPK（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、cGAS–STING（cyclic GMP–AMP synthase–stimulator of interferon genes, cGAS–STING）、线粒体、溶酶体、钙、胰岛素和血–脑屏障（blood–brain barrier, BBB）通路。讨论蛋白质组学和转录组学分析的最新进展及其与基因组、表观基因组和代谢组数据的整合，以理解疾病异质性并识别临床相关生物标志物。还评估当前和新兴治疗策略，包括抗Aβ抗体、抗炎药、选择性抑制剂、双靶点化合物、PROTACs（proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）和蛋白–蛋白相互作用（protein–protein interaction, PPI）调节剂。最后，基于多组学的精准医学和人工智能辅助分析可能促进生物标志物指导的患者分层和有效疾病修饰疗法的开发。

图形摘要 阿尔茨海默病由慢性神经炎症驱动，其始动因素包括衰老、遗传易感性、代谢功能障碍、氧化应激、感染和肠道菌群失调。小胶质细胞和星形胶质细胞激活触发炎症信号通路，包括NF-κB、NLRP3、PI3K/Akt和cGAS–STING，导致线粒体功能障碍、溶酶体损伤、BBB破坏、Aβ积聚和tau过度磷酸化。这些病理事件促进神经变性和认知功能下降。影像学、体液生物标志物和下一代治疗手段的进展为AD的早期诊断、疾病监测和精准治疗提供了有希望的机会。

1 引言：AD是最常见痴呆类型，约占70%，全球患者超过5500万且预计2030年达7800万；Aβ斑块和过度磷酸化tau缠结是病理标志，但神经炎症已成为疾病驱动因素。小胶质细胞、星形胶质细胞、外周免疫和补体系统与AD进展交织，并在MS和脑肿瘤中提示中枢神经系统免疫失调的共享机制；蛋白质组学和多组学可解析共享与疾病特异性网络。

2 本叙述性综述的方法：检索PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar截至2026年6月的文献，检索词涵盖AD、神经炎症、生物标志物、Aβ、tau、小胶质细胞、星形胶质细胞、免疫治疗、药物重定位、PROTACs、人工智能和临床试验等；优先同行评议原始研究、系统综述、荟萃分析、临床试验和监管更新，保留关键机制临床前研究，排除会议摘要、重复发表和方法细节不足研究。

3 神经炎症与阿尔茨海默病：Aβ积聚、感染、氧化应激、TBI、遗传易感和衰老触发小胶质细胞和反应性星形胶质细胞；小胶质细胞存在DAM和MGnD等状态，TREM2调控DAM转化，R47H等变异损害Aβ清除。持续炎症释放IL-1β、IL-6、TNF-α、ROS、RNS、NO、趋化因子和补体蛋白，破坏BBB并促进外周免疫浸润、突触/线粒体损伤、脱髓鞘及Aβ/tau清除受损，最终导致认知下降；人脑、CSF和血浆蛋白质组学有助于识别可重复疾病相关蛋白。

4 共享蛋白质组学和多组学机制：AD、MS和原发性脑肿瘤在神经炎症、髓系细胞激活、蛋白稳态、补体信号、代谢重编程、BBB功能障碍和细胞外基质重塑等方面趋同；AD中APOE-TREM2轴连接脂质代谢、小胶质细胞激活和AD风险，胶质瘤中肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞支持免疫抑制、血管生成、基质重塑和侵袭。补体C1q/C3参与AD突触修剪、MS脱髓鞘和脑肿瘤免疫微环境，CHI3L1/YKL-40在MS和AD中升高；多组学整合可区分保守炎症程序与疾病特异性后果。

5 与AD发病相关的信号通路
5.1 神经炎症信号：Aβ、氧化应激和促炎细胞因子经MAPK、NF-κB和PI3K/Akt等通路触发小胶质细胞慢性激活；NF-κB激活NLRP3炎性小体，cGAS–STING和CXCL10/CXCR3轴参与炎症，TREM2经PI3K/Akt/FoxO3a发挥保护作用。
5.2 溶酶体功能障碍：溶酶体酸化受损、酶活性缺陷、膜不稳定、离子失衡及自噬体/内体-溶酶体融合障碍损害Aβ和tau清除；V-ATPase、Ca²⁺/Cl^?/Na⁺通道、PS1和TRPML1/TPCN2与溶酶体碱化相关。
5.3 线粒体功能障碍：Aβ抑制复合物IV、丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶，减少ATP并增加ROS；Ca²⁺超载、tau影响轴突线粒体运输、Drp1/Opa1/MFN1/2/Fis1失衡及PINK1/parkin介导的线粒体自噬受损共同促进Aβ和tau病理。
5.4 钙信号：Aβ和tau增强L型电压门控钙通道及NMDAR、α7-nAChR活动，导致Ca²⁺超载、树突棘丢失和突触可塑性受损；SERCA受损、IP3Rs和ryanodine受体过度激活触发ER应激并损害溶酶体V-ATPase。
5.5 胰岛素信号：胰岛素经PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK调节代谢、神经元存活和突触功能；AD中IRS介导PI3K活性降低、Akt磷酸化下降，GSK-3活性增强，mTORC1连接胰岛素抵抗与自噬紊乱。
5.6 BBB功能障碍：BBB由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和基底膜构成；AD中紧密连接损伤、MMP活性增强和周细胞丢失导致渗漏，LRP1降低和P-糖蛋白功能受损减少Aβ清除，RAGE升高增加Aβ入脑，GLUT-1降低限制葡萄糖摄取；系统性炎症促进单核细胞、中性粒细胞、CD4⁺/CD8⁺ T细胞和Tregs等外周免疫-脑互作。

6 AD诊断中的生物标志物：NIA-AA的AT(N)框架以Aβ、病理性tau和神经变性生物标志物定义AD，影像、CSF和血液标志物各有作用。
6.1 影像生物标志物：sMRI显示海马和内侧颞叶萎缩；¹⁸F-FDG-PET显示后扣带和颞顶区代谢降低；Aβ PET和tau PET提高诊断精度，但Aβ PET在认知正常老年人可阳性，tau PET受脱靶结合、成本和可及性限制，需与体液标志物和临床评估整合。
6.2 CSF生物标志物：CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇和总tau支持AT(N)框架，可在症状前10–20年显示变化；但腰穿侵入性、前分析变异和总tau非疾病特异性限制应用。
6.3 新兴CSF生物标志物：神经颗粒素、NfL、VILIP-1、SNAP-25反映突触/轴索损伤；YKL-40、sTREM2、GFAP反映神经炎症；神经酰胺和鞘磷脂反映代谢；EV相关CatB和C1q等为早期指标，但多数处于发现或早期验证阶段。
6.4 血液生物标志物：血浆p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、p-tau₂₃₁、Aβ₄₂/Aβ₄₀、NfL和GFAP因微创、低成本适合初筛和纵向监测；但平台、疾病阶段和合并症影响性能，需多标志物panel；FDA已授权Lumipulse? G pTau217/β-Amyloid 1–42血浆比值检测作为IVD辅助。

7 AD治疗临床试验及药物作用机制：传统药物包括AChEIs（他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂美金刚；Adlarity和Namzaric为改良制剂/复方。GV-971于2019年在中国获条件批准，机制涉及调节肠道菌群和减少神经炎症，但国际验证有限。抗Aβ单抗lecanemab和donanemab在早期AD显示适度减缓认知下降，aducanumab因疗效不确定和ARIA风险于2024年退出美国市场；ARIA需MRI监测，APOE ε4携带者风险更高。Brexpiprazole用于AD相关激越；药物重定位和AI辅助筛选受到关注，第一代疗法受限与晚期入组、BBB穿透不足、靶点参与不足、剂量限制毒性和单靶点策略有关。

8 AD治疗和管理的潜在下一代抑制剂：针对多因素病因，下一代药物强调选择性、双靶点、变构、共价、PROTACs和PPI调节。
8.1 选择性/特异性抑制：GSK-3β、DYRK1A、HDAC6和JNK3选择性抑制剂在模型中降低p-tau、减少聚集并改善记忆，但需平衡疗效、安全性和靶点保守性。
8.2 双靶点抑制剂：AChE/BuChE、AChE/MAO-B、BACE1/AChE、AChE/PDE4D等双靶点化合物可协同改善胆碱能、氧化应激和Aβ/tau病理；ladostigil为AChE/MAO-B抑制剂，II期显示安全且可能延缓MCI进展。
8.3 变构抑制：变构调节剂结合非orthosteric位点，调节γ-secretase使Aβ生成向较短、较低毒性形式偏移；α7 nAChR和M1-mAChR PAMs、PDK-1调节剂PS48及Trk受体调节剂ACD856在模型或I期显示潜力，但需大量体外/体内验证。
8.4 共价抑制剂：共价抑制剂与靶蛋白形成稳定键，提高效力、选择性和持久性；GSK-3β共价抑制剂、Ru(III)化合物KP1019和APP靶向6H8等展示新策略，但需优化warhead反应性、可逆性和毒性。
8.5 PROTACs：PROTACs利用UPS降解疾病相关蛋白，靶向tau、TTR-Aβ、HDACs、BET和GSK-3β；但分子量大、BBB穿透有限，且不能逆转已发生的下游损伤。
8.6 靶向PPI网络：异常PPI参与tau和Aβ聚集；Aβ-LilrB2、TTR-Aβ和Keap1-Nrf2等PPI调节剂可精准、可逆调节病理连接，但需计算和实验验证。

9 AI赋能的精准医学：多组学整合与数字生物标志物：AD异质性要求整合基因组、表观基因组、转录组、单细胞、蛋白质组、代谢组、脂质组、微生物组和空间转录组；AI可整合异质分子、影像和临床数据，识别亚型、预测进展、发现标志物和 prioritise targets，并促进药物重定位和生成式药物设计。生物标志物指导精准医学可结合血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-tau、NfL、GFAP、CSF标志物、影像、APOE基因型和组学谱进行分层；数字生物标志物通过智能手机、可穿戴设备、语音、眼动、智能家居、步态、睡眠和认知测试连续监测，数字孪生可模拟疾病进展和治疗反应。挑战包括数据异质性、样本量小、黑箱模型、外部验证不足、标准化、监管、算法偏倚和隐私。

10 优势、局限与未解决挑战：AD研究在Aβ、tau、神经炎症、线粒体、血管和代谢机制方面取得进展；高灵敏体液标志物、影像和疾病修饰治疗改善诊断和治疗格局；单细胞/空间转录组、多组学和AI拓展异质性理解。争议包括抗Aβ治疗临床获益幅度有限、ARIA风险、AD分子亚型异质性、患者分层不足、生物标志物局限、临床前转化失败、Aβ/tau/神经炎症/血管/神经变性时间关系不清及小胶质细胞/星形胶质细胞状态转换机制未明。未来可能转向个性化多模式治疗，结合抗Aβ/抗tau与抗炎、线粒体、代谢和血管干预，并整合多组学、血液/数字标志物和AI分层。

11 结论与未来展望：AD是复杂多因素神经退行性疾病，以记忆和认知下降为特征；Aβ斑块和NFTs研究广泛，但免疫系统和神经炎症反应，尤其小胶质细胞激活和先天免疫信号，日益重要。牙龈卟啉单胞菌和HSV1等病原体可能调节这些反应，提示感染-神经炎症-Aβ/tau病理互作需进一步研究。早期检测、预防和有效干预仍是重点；血液、CSF、唾液、尿液和视网膜生物标志物有助于早期诊断、监测和预测治疗反应。治疗受BBB通透性、剂量限制副作用和个体差异限制；AI有望加速标志物发现、优化药物开发、预测疾病轨迹和个体化治疗。